Mepolizumab w leczeniu EGPA – przełom w terapii zapalenia naczyń

Czy mepolizumab rewolucjonizuje leczenie EGPA?

Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) jest chorobą zapalną naczyń związaną z przeciwciałami przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA), charakteryzującą się występowaniem astmy, zajęciem górnych dróg oddechowych (w tym przewlekłego zapalenia zatok z polipami nosa), eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowego zapalenia naczyń. Etiopatogeneza EGPA pozostaje tylko częściowo poznana, ale kluczową rolę odgrywają eozynofile oraz przeciwciała ANCA, zwykle skierowane przeciwko mieloperoksydazie (MPO) lub proteinazie 3 (PR3). Interleukina 5 (IL-5) jest główną hematopoetyną regulującą cykl życiowy eozynofilów i stanowi cel dla nowej klasy biologicznych leków immunosupresyjnych, powodujących deplecję eozynofilów.

Mepolizumab to w pełni humanizowane przeciwciało monoklonalne wiążące się z wolną IL-5 z wysoką swoistością i powinowactwem, zapobiegając interakcji z łańcuchem alfa receptora IL-5 (IL-5R) na powierzchni eozynofilów. Jego ostatecznym efektem jest zmniejszenie migracji eozynofilów z naczyń krwionośnych, co prowadzi do redukcji eozynofilii. Badanie MIRRA wykazało skuteczność i bezpieczeństwo mepolizumabu u pacjentów z opornym lub nawracającym EGPA bez zagrożenia dla narządów lub życia, a także jego przydatność jako środka oszczędzającego steroidy. Lek został pierwotnie zatwierdzony jako terapia dodatkowa dla pacjentów z ciężką astmą eozynofilową w dawce 100 mg co 4 tygodnie. Postępowanie w EGPA opiera się głównie na leczeniu zarówno astmy, jak i objawów zapalenia naczyń. Dlatego leczenie EGPA zwykle obejmuje ogólnoustrojowe kortykosteroidy do leczenia zarówno astmatycznych, jak i objawów zapalenia naczyń. Terapie wziewne na objawy oddechowe oraz leki immunosupresyjne na objawy zapalenia naczyń (np. cyklofosfamid, rytuksymab, metotreksat, azatiopryna, mykofenolan mofetylu) są często stosowane razem z doustnymi kortykosteroidami (OCS) w terapii długoterminowej. Wśród nowych opcji terapeutycznych, mepolizumab został niedawno zatwierdzony do indukcji i utrzymania remisji nawracającego lub opornego EGPA w dawce 300 mg co 4 tygodnie, jako uzupełnienie standardowej opieki (OCS, z lub bez terapii immunosupresyjnej). W niniejszej pracy przedstawiamy nasze doświadczenie kliniczne w leczeniu pacjentów z EGPA mepolizumabem oraz dokonujemy przeglądu aktualnej literatury na ten temat.

Jak dobierano i oceniano pacjentów z EGPA w badaniu?

W badaniu retrospektywnie przeanalizowano wszystkich pacjentów z EGPA leczonych mepolizumabem w dwóch włoskich klinikach ambulatoryjnych: “Policlinico” w Modenie i szpitalu “Santa Maria delle Croci” w Rawennie. W tych ośrodkach dostępny jest wielodyscyplinarny zespół do diagnostyki i leczenia EGPA, obejmujący zarówno reumatologów, jak i pulmonologów, a objawy oddechowe i ogólnoustrojowe choroby są rutynowo monitorowane.

Dla każdego pacjenta zarejestrowano dane demograficzne i kliniczne choroby, parametry laboratoryjne oraz postępowanie terapeutyczne przed i po zastosowaniu mepolizumabu. Oceniano również Birmingham Vasculitis Activity Score wersja 3 (BVAS v3) w celu oceny aktywności choroby ogólnoustrojowej. W odniesieniu do wyników oddechowych gromadzono dane o zaostrzeniach astmy, definiowanych jako ataki astmy wymagające zwiększenia dawki doustnych kortykosteroidów (OCS) i/lub przyjęcia na oddział ratunkowy z powodu astmy. Dodatkowy punkt końcowy obejmował efekt oszczędzania glikokortykosteroidów przez mepolizumab. W trakcie obserwacji rejestrowano również zmiany w miesięcznej dawce mepolizumabu, zdarzenia niepożądane, nawroty zapalenia naczyń lub astmy oraz zmiany dawki OCS.

Do badania włączono czternastu pacjentów z EGPA (kobiety/mężczyźni 11/3) leczonych mepolizumabem, z medianą wieku 54 lata (49-64). Wszyscy pacjenci z wyjątkiem jednego otrzymywali mepolizumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie, a we wszystkich przypadkach lek przepisano w celu kontroli astmy lub objawów ENT i/lub jako terapia oszczędzająca steroidy. Mediana dawki OCS na początku stosowania mepolizumabu wynosiła 5 mg (zakres 0-25); tylko jeden pacjent, już w terapii omalizumabem, nie przyjmował OCS. Dziewięciu pacjentów poddano jednoczesnej terapii lekami immunosupresyjnymi, a mianowicie metotreksatem u jednego, azatiopryną u pięciu i mykofenolanem mofetylu u trzech pacjentów. Pięciu z 14 pacjentów nie otrzymało żadnych leków immunosupresyjnych innych niż mepolizumab. Żaden pacjent nie zmienił leków immunosupresyjnych podczas obserwacji.

Czterech pacjentów początkowo otrzymywało mepolizumab w dawce 100 mg co 4 tygodnie, ale w trakcie obserwacji 3 z nich przeszło na 300 mg co 4 tygodnie z powodu nawrotu objawów astmatycznych. Mediana czasu trwania terapii mepolizumabem wynosiła 16 miesięcy (zakres od 3 do 60 miesięcy). Na początku wszyscy pacjenci z wyjątkiem jednego otrzymywali OCS przez poprzednie 3 miesiące w średniej/niskiej dawce (mediana dawki prednizonu 5,625 mg dziennie (zakres 5-25), i wszyscy byli pacjentami zależnymi od steroidów z fenotypem astmatycznym, podczas gdy objawy zapalenia naczyń były łagodne lub umiarkowane (mediana BVAS na początku 0 (zakres 0-3).

Czy mepolizumab zapewnia trwałą remisję i oszczędność sterydów?

Po 6 miesiącach leczenia wszyscy pacjenci z EGPA byli w remisji zarówno w przypadku zapalenia naczyń, jak i objawów astmy, z medianą wyniku BVAS wynoszącą 0 (zakres 0-3). W trakcie obserwacji u żadnego pacjenta nie wystąpił nawrót zapalenia naczyń, natomiast zaostrzenie astmy odnotowano tylko w jednym przypadku, miesiąc po rozpoczęciu stosowania mepolizumabu. W szczególności, objawy zgłaszane przez pacjentów związane z obwodowym układem nerwowym poprawiły się we wszystkich przypadkach. Mepolizumab był związany ze zmniejszeniem dziennej dawki OCS, przy czym znaczna liczba pacjentów była w stanie przerwać stosowanie glikokortykosteroidów.

Mediana dawki prednizonu na koniec obserwacji wynosiła 0 mg dziennie (zakres 0-7,5), przy czym 8/14 pacjentów przerwało terapię OCS w trakcie obserwacji. W pięciu przypadkach dawka prednizonu była ≤ 5 mg dziennie podczas ostatniej wizyty, a tylko w jednym dawka prednizonu wynosiła 7,5 mg dziennie, nawet jeśli przy krótkim okresie obserwacji krótszym niż 6 miesięcy. Wśród 6 osób z trwającym leczeniem OCS, dwie nie przyjmowały żadnego leku immunosupresyjnego z powodu wcześniejszej nietolerancji i działań niepożądanych. W naszym badaniu mepolizumab był ogólnie dobrze tolerowany. Żaden pacjent nie przerwał stosowania leku ani nie odnotowano ciężkich zdarzeń niepożądanych. Jednak nie można wykluczyć niedoszacowania łagodnych i przejściowych zdarzeń niepożądanych ze względu na retrospektywny charakter tego badania.

Mepolizumab niedawno wykazał swoją skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z opornym lub nawracającym EGPA z zachęcającym profilem bezpieczeństwa, ale do tej pory tylko kilka prac miało na celu opisanie jego roli w praktyce klinicznej. Jednak większość tych badań dotyczy stosowania mepolizumabu w dawce 100 mg i potwierdziła jego skuteczność głównie u pacjentów z ciężką astmą i objawami nosowymi, a nie u pacjentów z EGPA. Tylko jedno japońskie badanie opisało rzeczywiste zastosowanie mepolizumabu w dawce 300 mg w dużej kohorcie pacjentów (badanie MARS), potwierdzając jego korzystną skuteczność i profil bezpieczeństwa wśród pacjentów z EGPA.

W naszej pracy opisujemy rzeczywiste doświadczenia z mepolizumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie w małej kohorcie włoskich pacjentów z EGPA w długim okresie obserwacji. W naszej populacji mepolizumab pozwolił na skuteczną kontrolę zarówno objawów oddechowych/ENT, jak i ogólnoustrojowych objawów zapalenia naczyń w EGPA, a także umożliwił efekt oszczędzania glikokortykosteroidów bez znaczących zdarzeń niepożądanych. Co więcej, skuteczność mepolizumabu w utrzymaniu remisji choroby obserwowano w długim okresie obserwacji, do 5 lat (od 3 do 60 miesięcy) i na koniec obserwacji wszyscy pacjenci nadal byli w trwałej remisji.

Dla każdego pacjenta, ścisłe monitorowanie przez pulmonologa i reumatologa parametrów klinicznych (epizody astmy, objawy zapalenia naczyń), laboratoryjnych (frakcje dopełniacza, przeciwciała anty-MPO), a także BVAS, pozwoliło na stopniowe zmniejszenie dawki OCS. Pacjenci, którzy nie potrzebowali przyjmowania OCS lub z dziennym przyjmowaniem OCS ≤5 mg prednizonu, stanowili odpowiednio 6/14 i 8/14, podczas gdy tylko jeden pacjent był leczony prednizonem w dawce 7,5 mg dziennie. Nasze dane silnie wzmacniają użyteczność mepolizumabu jako leku oszczędzającego OCS, pozwalając jednocześnie na dobrą skuteczność w leczeniu choroby również bez jednoczesnego stosowania OCS, potwierdzając wcześniejsze dane z randomizowanych badań klinicznych i innych doświadczeń z rzeczywistej praktyki.

Jakie wnioski płyną z długoterminowej obserwacji terapii mepolizumabem?

W odniesieniu do różnych fenotypów klinicznych EGPA, niedawna analiza post-hoc badania MIRRA wykazała korzyści z mepolizumabu w różnych wyjściowych cechach klinicznych i niezależnie od stosowania leków immunosupresyjnych lub czasu trwania choroby. W naszej kohorcie około 1/3 pacjentów uzyskała trwałą remisję bez terapii immunosupresyjnej. Co więcej, 3 z tych 5 pacjentów było również wolnych od OCS, co sugeruje możliwe zastosowanie mepolizumabu w monoterapii w utrzymaniu remisji. Przerwanie stosowania OCS było jednym z celów leczenia mepolizumabem. U pacjentów leczonych terapią skojarzoną obejmującą OCS i lek immunosupresyjny, zaproponowano przerwanie stosowania OCS, gdy tylko było to możliwe, podczas gdy lek immunosupresyjny był utrzymywany w skojarzeniu z mepolizumabem.

Przerwanie stosowania leku immunosupresyjnego można rozważyć w przypadku długotrwałej remisji choroby. Jednakże potrzebujemy przyszłych badań, aby spekulować na temat dodatkowego efektu oszczędzania DMARDs mepolizumabu w większej kohorcie pacjentów z EGPA. Zachowanie kliniczne EGPA jest generalnie podzielone na fenotypy przeważnie naczyniowe lub eozynofilowe, oparte na klastrach często nakładających się cech klinicznych. Wspólne cechy fenotypu naczyniowego obejmują plamicę wyczuwalną, neuropatię obwodową i kłębuszkowe zapalenie nerek. Natomiast fenotyp eozynofilowy charakteryzuje się częściej naciekami płucnymi i kardiomiopatią i często wiąże się z podwyższonym poziomem eozynofilów we krwi i tkankach.

Terrier i wsp. niedawno ocenili skuteczność mepolizumabu zgodnie z fenotypem EGPA, wykazując, że czas remisji był dłuższy dla mepolizumabu niż placebo niezależnie od cech podstawowych choroby. U naszych pacjentów odnotowaliśmy przeważające naczyniowe zachowanie kliniczne. Pomimo małej liczby badanych, zgłosiliśmy wysoki wskaźnik remisji choroby niezależnie od cech choroby wymagającej mepolizumabu. Znaczna część naszych pacjentów miała zajęcie obwodowego układu nerwowego (8/14). Zaobserwowaliśmy znaczącą redukcję neuropatii obwodowej podczas leczenia mepolizumabem, co potwierdzają inne opisy przypadków.

Ponadto w naszym badaniu nie zaobserwowaliśmy różnicy w częstości remisji między pacjentami z ujemnym (10/14) lub dodatnim ANCA (4/14), chociaż podgrupy były zbyt małe, aby wyciągnąć wnioski. Jednakże te ustalenia potwierdzają wyniki obserwowane w większych seriach. Niemniej jednak inni autorzy sugerują lepszą odpowiedź na mepolizumab u pacjentów z ujemnym ANCA, co może odzwierciedlać bardziej wyrazisty fenotyp eozynofilowy.

W zapaleniu naczyń związanym z ANCA (AAV), szczególnie w EGPA, ocena kliniczna pacjentów musi uwzględniać nie tylko aktywność choroby (na przykład za pomocą indeksu BVAS), ale także skumulowane uszkodzenie narządów spowodowane zarówno przez przebieg choroby, jak i długoterminowe szkodliwe skutki leczenia, głównie OCS. W tym względzie infekcje są drugą najczęstszą przyczyną śmierci w AAV i są specyficznie związane z dawką OCS. Inne działania niepożądane związane z OCS obejmują osteoporozę, złamania kości, cukrzycę i zdarzenia sercowo-naczyniowe, podkreślając potrzebę terapii oszczędzającej glikokortykosteroidy. Dlatego efekt oszczędzania OCS przez mepolizumab mógłby pozwolić na zmniejszenie indeksu uszkodzeń i działań niepożądanych związanych z długoterminową terapią OCS.

Badanie MARS oceniło długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność mepolizumabu w dawce 300 mg u 118 pacjentów z EGPA z rzeczywistego świata w Japonii. W ciągu 48-tygodniowego okresu obserwacji, autorzy nie zgłosili znaczącej różnicy w porównaniu z danymi zaobserwowanymi w japońskim nadzorze po wprowadzeniu na rynek. W naszym badaniu żaden pacjent nie przerwał stosowania leku ani nie doświadczył zdarzeń niepożądanych podczas leczenia, potwierdzając dobry profil bezpieczeństwa leku.

Nasze badanie ma pewne ograniczenia, głównie związane z jego retrospektywnym projektem i małą próbą statystyczną. Pomimo starannego zbierania danych i systematycznej oceny parametrów klinicznych, niektóre dane były brakujące i nie można wykluczyć niewielkiego stopnia heterogeniczności w zarządzaniu klinicznym między ośrodkami. Ponadto, podobnie jak w badaniu MIRRA, indeks BVAS jest używany do obliczania aktywności zapalenia naczyń w EGPA, chociaż to narzędzie nie jest specjalnie zwalidowane dla EGPA, i nie możemy wykluczyć, że wynik BVAS może być zniekształcony przez przewlekłe lub trwałe uszkodzenia. Wreszcie, ze względu na małą wielkość próby nie można wyciągnąć statystycznie istotnych wniosków. Z drugiej strony, nasze badanie ma również kilka mocnych stron, głównie długi okres obserwacji do 60 miesięcy.

Podsumowując, nasze dane potwierdzają długoterminową skuteczność mepolizumabu i w szczególności sugerują doskonały profil bezpieczeństwa tego leku wśród pacjentów z EGPA. W najbliższej przyszłości trwała remisja w EGPA bez stosowania steroidów może być osiągalnym celem w praktyce klinicznej. Długoterminowe badania w większych populacjach mogłyby pozwolić na potwierdzenie użyteczności i bezpieczeństwa mepolizumabu w leczeniu EGPA z różnymi fenotypami choroby i jego efektu oszczędzania glikokortykosteroidów zarówno na objawy astmatyczne, jak i naczyniowe.

Podsumowanie

Mepolizumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne, które poprzez wiązanie się z interleukiną 5 redukuje eozynofilię w eozynofilowym zapaleniu naczyń z poliangiitis (EGPA). Badania kliniczne przeprowadzone we włoskich ośrodkach na grupie 14 pacjentów wykazały, że terapia mepolizumabem w dawce 300 mg co 4 tygodnie pozwala na skuteczną kontrolę objawów oddechowych oraz ogólnoustrojowych zapalenia naczyń. Po 6 miesiącach leczenia wszyscy pacjenci osiągnęli remisję, a większość z nich mogła znacząco zredukować lub całkowicie odstawić kortykosteroidy. Długoterminowa obserwacja trwająca do 5 lat potwierdziła utrzymywanie się remisji oraz bardzo dobry profil bezpieczeństwa leku. Wyniki wskazują, że mepolizumab może być skuteczną opcją terapeutyczną zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, stwarzając możliwość osiągnięcia trwałej remisji EGPA bez konieczności stosowania sterydów.