Badanie IMPOSE – nowe spojrzenie na leczenie ciężkiej astmy eozynofilowej

Jakie nowe perspektywy niesie badanie IMPOSE?

Badanie IMPOSE (Impulse Oscillometry Measurements in Severe Eosinophilic Asthmatics Before and After Anti-IL-5 Factor Initiation) było 2-letnim prospektywnym badaniem klinicznym (NCT05147155) finansowanym przez GlaxoSmithKline. Celem badania była ocena wpływu mepolizumabu na funkcję małych dróg oddechowych u pacjentów z ciężką eozynofilową astmą przy użyciu impulse oscillometry (IOS) w okresie 72 tygodni.

Badanie objęło 130 uczestników podzielonych na trzy grupy: 40 pacjentów z niekontrolowaną ciężką astmą rozpoczynających leczenie mepolizumabem, 40 pacjentów z dobrze kontrolowaną ciężką astmą stosujących wysokie dawki wziewnych kortykosteroidów (ICS) i długo działających β2-agonistów (LABA) oraz 50 zdrowych osób z grupy kontrolnej. Tylko pacjenci z niekontrolowaną ciężką astmą otrzymywali mepolizumab, podawany podskórnie w dawce 100 mg co 4 tygodnie. Uczestnicy byli rekrutowani między marcem 2021 a marcem 2023 roku, z wizytami kontrolnymi w 4, 12 i 26 tygodniu w celu monitorowania czynności płuc, kontroli objawów astmy, jakości życia i przestrzegania zaleceń dotyczących przyjmowania leków.

Jakie znaczenie mają małe drogi oddechowe w astmie?

Małe drogi oddechowe, definiowane jako te o średnicy wewnętrznej ≤2 mm, stanowią około 80-90% całkowitej powierzchni drzewa oskrzelowego i odgrywają kluczową rolę w progresji i ciężkości astmy. Często określane jako “strefa cicha”, ponieważ znaczna ich część musi zostać utracona, zanim zmiany będą widoczne w klasycznych testach funkcji płuc, takich jak spirometria. Choroba małych dróg oddechowych (SAD) jest obecna we wszystkich stadiach astmy, ale staje się szczególnie ciężka w niekontrolowanej astmie, gdzie znacząco przyczynia się do zaostrzeń i słabej kontroli choroby.

Badanie wykazało, że choroba małych dróg oddechowych (SAD) jest obecna u 80% pacjentów z niekontrolowaną ciężką astmą, w porównaniu do 50% pacjentów z dobrze kontrolowaną ciężką astmą i żadnego z grupy kontrolnej. Na początku badania, obie grupy astmatyczne wykazywały prawidłowe wartości FVC % przewidywanej, FEV1 % przewidywanej i wskaźnika Tiffeneau-Pinelli (Tif), ale wyższy odsetek pacjentów z niekontrolowaną ciężką astmą miał Tif <0,70 (45%) w porównaniu do pacjentów z dobrze kontrolowaną ciężką astmą (20%). Co istotne, spirometria nie wykryła SAD w grupach z ciężką astmą, ponieważ parametry takie jak FEF25-75%, MEF25% i MEF75% nie różniły się znacząco między pacjentami z niekontrolowaną i dobrze kontrolowaną ciężką astmą.

Natomiast IOS ujawniło gorszą funkcję małych dróg oddechowych u pacjentów z niekontrolowaną ciężką astmą, ze znacznie podwyższoną częstotliwością rezonansową (fres) w porównaniu do pacjentów z dobrze kontrolowaną ciężką astmą. Te nieprawidłowości nie zostały wykryte przez spirometrię, co podkreśla czułość IOS w wykrywaniu SAD. Nieprawidłowe wartości IOS wskazujące na SAD obejmowały R5 ≥0,5 kPa·s·L−1 lub R5 >150% wartości przewidywanej, R20 ≥0,3 kPa·s·L−1 lub R20 >150% wartości przewidywanej, R5−20 ≥0,1 kPa·s·L−1, X5 ≤ −0,1 kPa·s·L−1, fres >12 Hz oraz AX ≥1,0 kPa·s·L−1.

Jakie są efekty leczenia mepolizumabem?

Po miesiącu leczenia mepolizumabem zaobserwowano zmniejszenie oporu małych dróg oddechowych (fres), a także znaczną poprawę kontroli astmy, co odzwierciedlają wyższe wyniki ACT i niższe wyniki ACQ-5. W trzecim miesiącu zaobserwowano znaczący wzrost FEF25-75% przewidywanej wartości i zmniejszenie fres, co wskazuje na poprawę funkcji małych dróg oddechowych. Po 6 miesiącach odnotowano trwałą poprawę FEF25-75% przewidywanej wartości, TLC % przewidywanej wartości, fres, AX i R5-20, co podkreśla długoterminową skuteczność mepolizumabu w zmniejszaniu dysfunkcji małych dróg oddechowych. Tym poprawom towarzyszyła lepsza kontrola astmy i jakość życia, co wykazały znaczące zmiany w wynikach ACT, ACQ-5 i AQLQ w czasie.

Analiza podgrup wykazała, że wśród 40 pacjentów z niekontrolowaną ciężką astmą rozpoczynających leczenie mepolizumabem, 19 miało trwałe ograniczenie przepływu powietrza, które nie poprawiło się znacząco po zastosowaniu leków rozszerzających oskrzela (Tif <0,70). Jednak nawet w tej grupie zaobserwowano znaczącą poprawę kilku parametrów oddechowych w ciągu 1, 3 i 6 miesięcy leczenia, w tym FVC, FEV1 % przewidywanej wartości i Tif, co wskazuje na poprawę ogólnej funkcji dróg oddechowych.

Porównawcza analiza pacjentów z obturacją i bez obturacji wykazała, że pacjenci bez obturacji mieli lepszą wyjściową funkcję płuc (FEV1, Tif, PEF i wartości MEF) i wykazywali większą ogólną poprawę funkcji małych dróg oddechowych po 6 miesiącach leczenia (Tif, MEF75% i FEF25-75%). Jednak pacjenci z ograniczeniem przepływu powietrza niereagującym na leki rozszerzające oskrzela również wykazali znaczącą poprawę, szczególnie w zakresie Tif, PEF i MEF75%, zbliżając ich funkcję płuc do funkcji pacjentów bez obturacji.

Jakie korelacje i implikacje kliniczne odkrywamy dzięki IOS?

Parametry IOS wykazały również silne korelacje z klinicznymi wynikami. Wyższe wartości R5 były związane z gorszą jakością życia mierzoną za pomocą AQLQ, co wskazuje, że zwiększony opór dróg oddechowych negatywnie wpływa na samopoczucie pacjenta. Dodatkowo, R5-20, miara heterogeniczności małych dróg oddechowych, wykazała pozytywną korelację z wynikami ACT i ACQ-5, sugerując, że lepsza kontrola astmy jest związana z niższym oporem małych dróg oddechowych. Co ciekawe, niższe wartości R5-20 były związane z lepszą kontrolą astmy i lepszą jakością życia mierzoną za pomocą AQLQ.

Co więcej, zmiany w R5 były ujemnie skorelowane z ΔACT (r= -0,351, p=0,029), wskazując, że poprawa oporu małych dróg oddechowych była związana z lepszą kontrolą astmy. Ponadto, ΔR5-20 również był ujemnie skorelowany z ΔACT (r= -0,327, p=0,038), sugerując, że zmniejszenie heterogeniczności małych dróg oddechowych było związane z poprawą kontroli astmy w czasie.

Badanie wykazało również istotne korelacje między parametrami IOS a tradycyjnymi testami funkcji płuc, takimi jak spirometria i pletyzmografia. Wyższe wartości R5 były ujemnie skorelowane z FVC, FEV1 i PEF, wskazując, że zwiększony opór małych dróg oddechowych jest związany ze zmniejszoną objętością płuc i przepływem wydechowym. Podobnie, R5-20 i fres były ujemnie skorelowane z FVC i FEV1, odzwierciedlając związek między SAD, ograniczeniem przepływu powietrza i zwiększoną sztywnością dróg oddechowych.

Model regresji liniowej wykazał istotną ujemną zależność między liczbą eozynofilów a R20 po 6 miesiącach (β= −5,871×10−5, t= −2,299, p=0,029). Jednakże wartość r2 wynosząca 0,159 wskazuje, że liczba eozynofilów wyjaśnia tylko niewielką część wariancji, sugerując, że inne czynniki odgrywają istotną rolę w przewidywaniu R20 po 6 miesiącach leczenia. W oddzielnej analizie stwierdzono, że poziomy FENO istotnie przewidują AX po 6 miesiącach (r=0,447, r2=0,200, F(1, 25)=6,235, p=0,019), wyjaśniając 20% wariancji.

Leczenie mepolizumabem prowadziło do stopniowego zmniejszenia liczby zaostrzeń w okresie 6 miesięcy, bez zaostrzeń lub hospitalizacji zgłoszonych pod koniec badania. Zmniejszenie dawki ICS, wraz z mniejszą liczbą zaostrzeń i hospitalizacji, sugeruje poprawę kontroli astmy w czasie. Chociaż niektórzy pacjenci doświadczyli zaostrzeń i wymagali zwiększenia dawki ICS na początku, problemy te zostały rozwiązane do końca badania.

Eozynofile odgrywają znaczącą rolę w indukowaniu zmian strukturalnych w małych drogach oddechowych, takich jak odkładanie macierzy pozakomórkowej, hiperplazja mięśni gładkich i zmiany nabłonkowe, co ostatecznie prowadzi do zmniejszonej podatności dróg oddechowych i zwiększonego oporu. Zmniejszenie liczby eozynofilów przez mepolizumab może ograniczać uwalnianie mediatorów przebudowy, takich jak transformujący czynnik wzrostu-β, zmniejszając w ten sposób pogrubienie ściany dróg oddechowych, produkcję śluzu i masę mięśni gładkich. Prowadzi to do złagodzenia przebudowy dróg oddechowych i poprawy funkcji płuc.

W tej kohorcie pacjenci z niekontrolowaną ciężką eozynofilową astmą wykazywali lepsze przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków niż pacjenci z dobrze kontrolowaną ciężką astmą. Może to wynikać z faktu, że ciężkość ich objawów sprawiała, że pacjenci z pierwszej grupy byli bardziej świadomi wpływu choroby i bardziej zmotywowani do lepszego przestrzegania zaleceń. Lepsze przestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia było również związane z lepszą kontrolą astmy i poprawą jakości życia, co potwierdza kluczową rolę przestrzegania zaleceń dotyczących przyjmowania leków w osiąganiu optymalnych wyników leczenia astmy.

Badanie to wykazuje, że SAD jest kluczowym elementem ciężkiej astmy, a leczenie anty-IL-5 może znacząco poprawić funkcję małych dróg oddechowych i wyniki kliniczne. IOS okazało się cennym narzędziem do wykrywania wczesnych zmian w mechanice płuc, które spirometria może przeoczyć, zapewniając bardziej kompleksową ocenę dynamiki dróg oddechowych. Wyniki te podkreślają znaczenie włączenia zaawansowanych narzędzi diagnostycznych, takich jak IOS, do rutynowej opieki nad astmą, aby lepiej oceniać i zarządzać SAD.

Ponadto, wyniki sugerują, że korzyści z mepolizumabu są bardziej wyraźne u pacjentów z niekontrolowaną ciężką astmą bez ograniczenia przepływu powietrza niereagującego na leki rozszerzające oskrzela, podkreślając potrzebę spersonalizowanych strategii leczenia. Jednak ważne jest, aby zauważyć, że poprawę SAD zaobserwowano również u pacjentów z ograniczeniem przepływu powietrza niereagującym na leki rozszerzające oskrzela, pokazując, że nawet w przypadkach nieodwracalnych zmian dróg oddechowych, terapie biologiczne takie jak mepolizumab mogą zapewnić znaczące korzyści.

Podsumowanie

Badanie IMPOSE wykazało, że choroba małych dróg oddechowych (SAD) występuje u 80% pacjentów z niekontrolowaną ciężką astmą. Wykorzystanie impulse oscillometry (IOS) umożliwiło dokładniejszą diagnostykę w porównaniu do klasycznej spirometrii. Leczenie mepolizumabem przyniosło znaczącą poprawę funkcji małych dróg oddechowych już po miesiącu terapii, co potwierdzono zmniejszeniem oporu dróg oddechowych i lepszą kontrolą astmy. Po 6 miesiącach zaobserwowano trwałą poprawę parametrów oddechowych, kontroli astmy i jakości życia pacjentów. Badanie wykazało skuteczność terapii zarówno u pacjentów z obturacją, jak i bez niej, choć lepsze wyniki osiągnięto w grupie bez obturacji. Parametry IOS wykazały silne korelacje z klinicznymi wynikami, potwierdzając związek między oporem dróg oddechowych a jakością życia pacjentów. Wyniki badania podkreślają znaczenie włączenia IOS do rutynowej diagnostyki astmy oraz skuteczność mepolizumabu w leczeniu SAD.