Identyfikacja fenotypów i biomarkerów w COPD – rola mepolizumabu

Jak zidentyfikować fenotypy i biomarkery w COPD?

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD) to postępujące, nieodwracalne schorzenie układu oddechowego charakteryzujące się ograniczeniem przepływu powietrza, przewlekłym stanem zapalnym oraz przebudową dróg oddechowych, występujące szczególnie często wśród długotrwałych palaczy. Pomimo zoptymalizowanych strategii leczenia inhalacyjnego, obejmujących długo działające leki rozszerzające oskrzela oraz wziewne kortykosteroidy (ICS), wielu pacjentów nadal doświadcza objawów i jest podatnych na zaostrzenia. Tradycyjne terapie często zawodzą z powodu braku zwalidowanych biomarkerów oraz heterogeniczności podtypów patofizjologicznych COPD. Fenotypy COPD można kategoryzować w oparciu o rodzaj obecnego zapalenia komórkowego, w tym: neutrofilowy, eozynofilowy, mieszany eozynofilowo-neutrofilowy oraz paucigranulocytowy. Biomarkery krwi, takie jak poziom eozynofilów, mogą wykazywać korelację z poziomem eozynofilów w plwocinie u pacjentów z eozynofilowym zapaleniem dróg oddechowych. Nowoczesne strategie leczenia COPD kładą nacisk na zrozumienie i celowanie w molekularne procesy związane z zapaleniem dróg oddechowych, ich niedrożnością, przebudową oraz uszkodzeniem płuc.

Czy eozynofilowy podtyp COPD otwiera drogę do terapii celowanej?

Fenotyp eozynofilowy COPD zyskał w ostatnim czasie szczególną uwagę, ujawniając potencjalny cel terapeutyczny w postaci szlaku zapalnego angażującego eozynofile i interleukinę 5 (IL-5). Mepolizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1, działa poprzez hamowanie krążącej IL-5, blokując wiązanie IL-5 z łańcuchem alfa receptora IL-5 i neutralizując jej działanie. Jest już stosowany w leczeniu podtrzymującym ciężkiej astmy eozynofilowej, a ostatnio został zatwierdzony również w leczeniu podtypu eozynofilowego COPD (≥300 komórek/μL). Eozynofilowe COPD stanowi odrębny endotyp charakteryzujący się przetrwałą eozynofilią dróg oddechowych, przyczyniając się do zaostrzeń i odpowiedzi na kortykosteroidy. Badania sugerują, że zapalenie eozynofilowe występuje nawet w 40% przypadków COPD. Ponadto, około 20% zaostrzeń jest prawdopodobnie związanych z zaostrzeniem eozynofilowym.

W eozynofilowym COPD IL-5 odgrywa kluczową rolę w różnicowaniu, aktywacji i przeżyciu eozynofilów, a podwyższone poziomy IL-5 napędzają zapalenie dróg oddechowych i uszkodzenie tkanek. Próbki pobrane z układu oddechowego i próbki plwociny pobrane podczas ostrego epizodu COPD wykazały zwiększoną liczbę eozynofilów w porównaniu ze stabilnym COPD. Eozynofile wytwarzają eozynofilowe białko kationowe (ECP) i peroksydazę eozynofilową (EPO), które są szkodliwe dla nabłonka oskrzelowego i wywołują wydzielanie cytokin promujących zapalenie dróg oddechowych. Dodatkowo, obecność eozynofilów w drogach oddechowych wiąże się z większym prawdopodobieństwem zaostrzeń oraz przebudową miąższu płuc i dróg oddechowych, wraz z podwyższoną ekspresją interleukiny IL-5. Analizy stratyfikacyjne z badania Genetic Epidemiology of COPD (COPD Gene) oraz badania Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) wskazały, że zwiększone ryzyko zaostrzeń związane z liczbą eozynofilów 300 komórek/μL lub wyższą było głównie determinowane przez osoby z wcześniejszą historią częstych zaostrzeń.

Czy dowody kliniczne potwierdzają skuteczność mepolizumabu?

Analiza post-hoc badań MENSA i DREAM u pacjentów z ciężką astmą wykazała, że mepolizumab prowadził do zmniejszenia częstości zaostrzeń (wymagających steroidów systemowych lub hospitalizacji) w porównaniu z placebo u osób z ciężką astmą eozynofilową, które wykazywały kliniczne cechy COPD. Dwa kluczowe badania fazy 3, METREX i METREO, oceniały skuteczność i bezpieczeństwo mepolizumabu u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej COPD i częstymi zaostrzeniami pomimo potrójnej terapii wziewnej. METREX objęło 836 pacjentów i stratyfikowało ich na podstawie liczby eozynofilów we krwi. W podgrupie eozynofilowej mepolizumab znacząco zmniejszył roczną częstość umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń (współczynnik częstości 0,82; 95% CI, 0,68–0,98) w porównaniu z placebo. METREO badało dwa schematy dawkowania (100 mg i 300 mg) i wykazało zależne od dawki, choć umiarkowane, zmniejszenie zaostrzeń wśród pacjentów eozynofilowych. Te badania podkreślają potrzebę terapii ukierunkowanej na biomarkery w COPD, potwierdzając korzyści z hamowania IL-5 u wybranych pacjentów.

Czy wyniki badań NEST zmieniają perspektywę leczenia COPD?

W przełomowym badaniu opublikowanym w New England Journal of Medicine w 2025 roku, Sciurba i wsp. ocenili mepolizumab u 403 pacjentów z eozynofilowym COPD. Mepolizumab doprowadził do 30% redukcji częstości zaostrzeń, poprawy wyników w skalach objawowych oraz zachowania funkcji płuc przez 52 tygodnie. Badanie NEST (Nucala Effectiveness Study) było wielonarodowym badaniem obserwacyjnym z rzeczywistej praktyki klinicznej, obejmującym 525 pacjentów leczonych mepolizumabem między 2021 a 2023 rokiem. Wyniki wykazały 76% redukcję zaostrzeń, 36% redukcję stosowania kortykosteroidów systemowych oraz statystycznie istotną poprawę funkcji płuc i jakości życia. Te dowody wzmacniają dane z badań klinicznych, sugerując spójną skuteczność w różnorodnych populacjach i środowiskach opieki zdrowotnej.

Czy profil bezpieczeństwa mepolizumabu spełnia oczekiwania kliniczne?

Mepolizumab wykazał doskonały profil bezpieczeństwa zarówno w badaniach klinicznych, jak i w praktyce rzeczywistej. Częste działania niepożądane obejmują zapalenie nosogardła i ból głowy, każde występujące u ≤1% pacjentów. Długoterminowe bezpieczeństwo zostało potwierdzone przez badania przedłużające COSMOS, COSMEX i COLUMBA, które nie ujawniły nowych sygnałów bezpieczeństwa w ciągu 4 lat. W badaniu fazy 3 dotyczącym zespołu hipereozynofilowego, mepolizumab utrzymał korzystny stosunek korzyści do ryzyka, zmniejszając zaostrzenia o 50% w ciągu 32 tygodni. Nie odnotowano znaczącej immunogenności ani reakcji nadwrażliwości, co czyni go dobrze tolerowaną opcją dla długoterminowej kontroli choroby.

Jak wybrać odpowiednich pacjentów do terapii mepolizumabem?

Omalizumab, przeciwciało monoklonalne anty-IgE, był pierwszym biologikiem zatwierdzonym dla astmy, ale nie dla COPD. Inne leki biologiczne ukierunkowane na szlak IL-5, takie jak benralizumab (bloker receptora IL-5R) i reslizumab, wykazały obiecujące wyniki w astmie, ale nie są jeszcze zatwierdzone dla COPD. Mepolizumab pozostaje jedynym biologikiem zatwierdzonym przez FDA dla COPD, specjalnie dostosowanym do endotypu eozynofilowego. Odpowiedni dobór pacjentów jest kluczowy dla osiągnięcia optymalnych wyników leczenia mepolizumabem. Kryteria kwalifikacji do leczenia obejmują: liczbę eozynofilów ≥300 komórek/μL (lub ≥150 komórek/μL z historią ≥2 zaostrzeń/rok), częste zaostrzenia pomimo optymalnej potrójnej terapii wziewnej oraz brak niekontrolowanych chorób współistniejących. Obwodowa liczba eozynofilów wyłoniła się jako solidny, dostępny biomarker przewidujący odpowiedź na terapię anty-IL-5.

Czy medycyna precyzyjna zmieni oblicze leczenia COPD?

Przyszłe paradygmaty leczenia COPD prawdopodobnie przejdą od strategii uogólnionych do spersonalizowanych podejść ukierunkowanych na leczalne cechy. Mepolizumab jest przykładem tego przejścia, koncentrując się na fenotypie eozynofilowym, wprowadzając tym samym nową erę medycyny precyzyjnej. Mepolizumab stanowi znaczący postęp w leczeniu eozynofilowego COPD. Dzięki solidnym dowodom potwierdzającym jego skuteczność, doskonałemu profilowi bezpieczeństwa i jasnemu mechanizmowi działania, oferuje realną opcję dla pacjentów, którzy nadal cierpią z powodu zaostrzeń pomimo optymalnej terapii wziewnej. W miarę rozszerzania się terapii biologicznych w medycynie układu oddechowego, uwaga musi teraz skupić się na udoskonalaniu biomarkerów i personalizacji leczenia, aby zapewnić, że odpowiedni lek dotrze do odpowiedniego pacjenta.

Podsumowanie

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD) charakteryzuje się różnymi fenotypami zapalnymi, z których eozynofilowy stanowi istotny cel terapeutyczny. Mepolizumab, jako pierwszy lek biologiczny zatwierdzony w leczeniu eozynofilowego COPD, wykazuje znaczącą skuteczność w redukcji zaostrzeń choroby. Kluczowe badania kliniczne METREX i METREO potwierdziły jego efektywność u pacjentów z podwyższonym poziomem eozynofilów we krwi. Badanie NEST z rzeczywistej praktyki klinicznej wykazało 76% redukcję zaostrzeń oraz poprawę funkcji płuc i jakości życia pacjentów. Lek charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa, co potwierdzają długoterminowe badania COSMOS, COSMEX i COLUMBA. Skuteczność terapii zależy od właściwej selekcji pacjentów, gdzie głównym kryterium jest poziom eozynofilów ≥300 komórek/μL lub ≥150 komórek/μL z historią częstych zaostrzeń.