Mepolizumab 100 mg w opornej EGPA – nowa nadzieja dla pacjentów

Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (EGPA) to rzadkie schorzenie zapalne charakteryzujące się astmą, martwiczym zapaleniem naczyń i eozynofilią. Choroba dotyka około 10,7–14 osób na milion dorosłych, a jej leczenie opiera się głównie na długotrwałej steroidoterapii systemowej. Problem w tym, że pacjenci z oporną EGPA często wymagają dawek przekraczających 10 mg prednizolonu dziennie przez wiele lat, co prowadzi do poważnych działań niepożądanych – od osteoporozy przez cukrzycę po zwiększone ryzyko infekcji. Mepolizumab, przeciwciało monoklonalne anty-IL-5, został zatwierdzony przez FDA w 2017 roku jako pierwszy lek biologiczny specyficzny dla EGPA, ale w dawce 300 mg miesięcznie – trzykrotnie wyższej niż w ciężkiej astmie eozynofilowej. Wysoki koszt takiej terapii stanowi istotną barierę w codziennej praktyce, zwłaszcza w krajach azjatyckich.

Czy niższa dawka może być równie skuteczna?

Dotychczasowe dane z badań kohortowych i opisów przypadków sugerowały, że niższe dawki mepolizumabu (100 mg) mogą być skuteczne w redukcji steroidoterapii i kontroli objawów oddechowych u pacjentów z EGPA. Jednak brakowało systematycznych obserwacji prospektywnych, szczególnie w populacji azjatyckiej. Koreańscy naukowcy postanowili wypełnić tę lukę, prowadząc pierwsze w kraju prospektywne badanie kohortowe oceniające skuteczność niskodawkowego mepolizumabu u pacjentów z oporną EGPA z ciężkimi objawami narządowymi.

Do badania włączono 3 pacjentów (1 kobieta, 2 mężczyzn) z potwierdzoną klinicznie EGPA, którzy przez co najmniej 6 miesięcy przyjmowali ≥7,5 mg prednizolonu dziennie z lub bez leków immunosupresyjnych. Wszyscy prezentowali ciężkie objawy: neuropatię, kardiomiopatię, nacieki płucne lub zmiany w zatokach przynosowych. Pacjentka #1 była leczona steroidami przez ponad 7 lat, pacjent #2 przez ponad 5,5 roku (obaj z historią stosowania cyklofosfamidu), a pacjent #3 rozpoczął terapię od wysokich dawek dożylnych metyloprednizolonu z powodu kardiomiopatii i nacieków płucnych.

Jak przebiegało badanie?

Badanie miało strukturę trzyfazową: screening, fazę leczenia (12 wizyt co 4 tygodnie, mepolizumab 100 mg podskórnie) oraz fazę obserwacji (4 wizyty co 12 tygodni przez rok po zakończeniu podawania leku). Podczas każdej wizyty oceniano kontrolę astmy, objawy EGPA, Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) oraz pobierano krew do analiz biomarkerów. Protokół przewidywał redukcję dawki steroidów o 2,5 mg co 2 miesiące po 3 miesiącach terapii mepolizumabem – pod warunkiem stabilnego stanu klinicznego, BVAS oraz eozynofilii ≤5% i ≤500/mm³.

Głównym punktem końcowym była redukcja dziennej dawki steroidów systemowych, a drugorzędowymi – osiągnięcie remisji EGPA (BVAS=0 i dawka steroidów <4 mg/dobę) w 36. i 48. tygodniu leczenia oraz czas trwania remisji.

Co pokazały wyniki u poszczególnych pacjentów?

Odpowiedź na leczenie była zróżnicowana, ale u dwóch pacjentów bardzo obiecująca. Pacjent #2 i #3 osiągnęli redukcję dawki steroidów o >50% po 8 miesiącach terapii (wizyta 8), a całkowite odstawienie steroidów odpowiednio w wizytach 10 i 12. Co istotne, remisja EGPA (BVAS=0) utrzymywała się przez cały rok obserwacji po zakończeniu podawania mepolizumabu. Pacjentka #1 zredukowała dawkę steroidów jedynie o 33% w ciągu roku leczenia i nie osiągnęła remisji – po przerwaniu mepolizumabu jej BVAS wzrósł o 6 punktów, a dawka steroidów musiała zostać zwiększona do prawie 10 mg/dobę.

Liczba eozynofili we krwi spadła poniżej 150/mm³ u wszystkich pacjentów już po pierwszej dawce mepolizumabu i utrzymywała się na niskim poziomie podczas leczenia. Po zaprzestaniu terapii liczba eozynofili wzrosła do >500/mm³ u pacjentki #1 (po 3 miesiącach) i pacjenta #3 (po 3 miesiącach), ale tylko u pacjentki #1 wiązało się to z pogorszeniem klinicznym. Pacjent #3 miał 2 zaostrzenia astmy w okresie obserwacji (związane z infekcjami górnych dróg oddechowych), ale nie wymagały one powrotu do przewlekłej steroidoterapii.

Dlaczego to ważne dla praktyki klinicznej?

Wyniki tego badania pilotażowego – choć obejmującego tylko 3 pacjentów – wskazują, że niskodawkowy mepolizumab może być skuteczną opcją terapeutyczną u pacjentów z oporną EGPA z ciężkimi objawami narządowymi, którzy nie mogą pozwolić sobie na wysokodawkową terapię lub nie tolerują leków immunosupresyjnych. To szczególnie istotne w kontekście tzw. OCS stewardship – dążenia do minimalizacji stosowania glikokortykosteroidów systemowych, które przy dawkach >1000 mg prednizolonu (kumulatywnie) prowadzą do nieodwracalnych powikłań.

Autorzy zwracają uwagę, że pacjenci w badaniach MIRRA i MANDARA przyjmowali średnio 10–12 mg prednizolonu dziennie przez średnio 5 lat, co daje około 3650 mg rocznie – znacznie powyżej progu toksyczności. W ich grupie pacjentów #1 i #2 również przekraczali 3000 mg rocznie przez wiele lat. Możliwość całkowitego odstawienia steroidów u dwóch pacjentów oraz utrzymanie remisji przez rok po zakończeniu terapii biologicznej to przełomowa obserwacja, która może zmienić podejście terapeutyczne.

Jakie są ograniczenia i kontrowersje?

Głównym ograniczeniem jest niewielka liczba uczestników (n=3) oraz brak randomizacji, co uniemożliwia wyciąganie definitywnych wniosków. Nie wszyscy pacjenci osiągnęli remisję – pacjentka #1 wymagała kontynuacji leczenia i po przerwaniu mepolizumabu jej stan się pogorszył. To sugeruje, że terapię należy kontynuować u pacjentów, którzy nie osiągnęli remisji, co wiąże się z długoterminowymi kosztami.

Interesujące jest również to, że wzrost liczby eozynofili po odstawieniu mepolizumabu nie zawsze korelował z pogorszeniem klinicznym – u pacjenta #3 liczba eozynofili przekroczyła 500/mm³, ale nie wystąpiły objawy nawrotu EGPA. To podważa prostą zależność między eozynofilią a aktywnością choroby i wskazuje na potrzebę dalszych badań nad biomarkerami prognostycznymi.

Autorzy podkreślają również, że aktualne wytyczne zalecają mepolizumab dla pacjentów z nawracającą EGPA bez objawów zagrażających życiu, natomiast dla ciężkich postaci rekomendują rituksymab lub cyklofosfamid. Jednak w praktyce klinicznej leki immunosupresyjne wiążą się z wyższym ryzykiem działań niepożądanych (infekcje, uszkodzenia nerek, wątroby), a dane dotyczące powtórnego leczenia przy nawrotach są ograniczone. Ich badanie sugeruje, że mepolizumab – nawet w niskiej dawce – może być alternatywą dla pacjentów nietolerujących immunosupresji.

Co dalej – kierunki przyszłych badań?

To badanie stanowi pierwszy krok w budowie ogólnokrajowej grupy pacjentów z EGPA w Korei. Autorzy zebrali seryjne próbki krwi (przed, w trakcie i po leczeniu mepolizumabem) do przyszłych analiz biomarkerów i badań omicznych, co może pomóc w identyfikacji predyktorów odpowiedzi na leczenie. Planują rozszerzenie grupy i przeprowadzenie szerszych badań nad patogenezą, rokowaniem i optymalnymi strategiami terapeutycznymi w EGPA oraz innych chorobach eozynofilowych.

Kluczowe pytania, na które należy odpowiedzieć w przyszłości, to: Jak długo należy kontynuować leczenie mepolizumabem? Czy można przewidzieć, którzy pacjenci osiągną trwałą remisję? Jakie biomarkery najlepiej korelują z aktywnością choroby? Odpowiedzi na te pytania wymagają większych, wieloośrodkowych badań z dłuższym okresem obserwacji.

Co powinien zapamiętać lekarz klinicysta?

Niskodawkowy mepolizumab (100 mg) może być skuteczną opcją dla pacjentów z oporną EGPA z ciężkimi objawami narządowymi, umożliwiając znaczącą redukcję lub całkowite odstawienie steroidów systemowych. U części pacjentów remisja utrzymuje się nawet rok po zakończeniu terapii biologicznej. Leczenie należy kontynuować u pacjentów, którzy nie osiągnęli remisji, gdyż przerwanie terapii może prowadzić do pogorszenia stanu klinicznego. Wzrost liczby eozynofili po odstawieniu leku nie zawsze koreluje z nawrotem choroby, co podkreśla potrzebę kompleksowej oceny klinicznej. To badanie pilotażowe otwiera drogę do szerszych badań nad optymalnym dawkowaniem i długością terapii mepolizumabem w EGPA, szczególnie w kontekście minimalizacji długoterminowej steroidoterapii i związanych z nią powikłań.