Mepolizumab poprawia wydolność fizyczną u pacjentów z polipami nosa

Czy mepolizumab poprawia wydolność fizyczną u pacjentów z polipami nosa?

Przewlekłe zapalenie zatok z polipami nosa (CRSwNP) to choroba charakteryzująca się przewlekłym stanem zapalnym jamy nosowej i zatok przynosowych, prowadząca do powstawania polipów. Pacjenci z CRSwNP mają znaczne obciążenie chorobowe i niską jakość życia związaną ze zdrowiem. Częstość występowania przewlekłego zapalenia zatok w Europie wynosi 5-12%, a u 25% chorych rozwija się CRSwNP. Co istotne, do 60% pacjentów z CRSwNP ma współistniejącą astmę, często o endotypie obejmującym komórki Th2 i ILC2 (zapalenie typu 2).

Wykazano związek między ciężkim przebiegiem CRSwNP, mierzonym stopniem zaciemnienia zatok (skala Lund-McKay), a niską aktywnością fizyczną. Jest to problematyczne ze względu na udokumentowane korzyści zdrowotne płynące z aktywności fizycznej dla jakości życia i śmiertelności z wszystkich przyczyn. Wydolność krążeniowo-oddechowa należy do najlepszych predyktorów długości życia i śmiertelności całkowitej.

Standardowe leczenie CRSwNP obejmuje stosowanie kortykosteroidów donosowych, płukanie nosa solą fizjologiczną, krótkie kursy kortykosteroidów systemowych oraz chirurgię zatok. Jeden na dziesięciu pacjentów z CRSwNP wymaga funkcjonalnej endoskopowej chirurgii zatok (FESS) więcej niż raz w ciągu 12 miesięcy, przy czym pacjenci z towarzyszącą astmą najczęściej wymagają operacji. W 2019 roku wprowadzono przeciwciała monoklonalne (terapie biologiczne) do leczenia CRSwNP, które redukują zaostrzenia, wielkość polipów i zaburzenia węchu, zwiększają przepływ powietrza przez nos i poprawiają jakość życia. Jednak obecna literatura dostarcza minimalnych informacji o tym, jak terapie biologiczne wpływają na poziom wydolności fizycznej pacjentów z CRSwNP.

Jak zaprojektowano badanie oceniające wpływ mepolizumabu na aktywność fizyczną?

Badanie przeprowadzono jako otwarty randomizowany kontrolowany trial z udziałem pacjentów z CRSwNP. Uczestnicy ukończyli dni testowe na początku badania oraz po 6 miesiącach leczenia mepolizumabem. Zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej terapię mepolizumabem i zabieg FESS (grupa FESS) lub tylko mepolizumab (grupa non-FESS), oprócz standardowej opieki. Obie grupy otrzymywały 100 mg mepolizumabu co cztery tygodnie podskórnie, a grupa FESS otrzymała pierwszą iniekcję 2 tygodnie przed zabiegiem chirurgicznym.

Do badania włączono pacjentów powyżej 18. roku życia, spełniających kryteria EPOS dla CRS, z wynikiem polipów nosowych (NPS) ≥2+2, wynikiem SNOT-22 >35 oraz oznakami zapalenia typu 2 (eozynofile we krwi ≥0,15×10⁹/L lub eozynofile w polipach ≥10/hpf). Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jedną wcześniejszą operację zatok. Kryteria wykluczenia obejmowały systemowe stosowanie steroidów (>10 mg/dzień w ciągu ostatnich 3 miesięcy), wcześniejszą terapię biologiczną, nowotwór złośliwy płuc lub istotną chorobę serca.

Spośród 77 przebadanych pacjentów, 58 (średni wiek 52±14 lat; 74% mężczyzn) włączono do badania. Ostatecznie 57 pacjentów ukończyło badanie bez brakujących danych. Pacjenci mieli CRSwNP i oznaki zapalenia typu 2 (liczba eozynofili we krwi 0,25-1,0 lub eozynofile w polipach <10 do >100 hpf). Astma była obecna u 77% pacjentów, z równomiernym rozkładem między grupami FESS i non-FESS.

Jakie parametry oceniano w badaniu?

Wyniki oceniano na początku badania oraz po sześciu miesiącach w ciągu dwóch dni. W pierwszym dniu pacjenci przeszli pomiar frakcji wydechowego tlenku azotu (FeNO), rynoskopię do oceny NPS, spirometrię (FEV₁, FVC), oznaczenie liczby eozynofili we krwi oraz wypełnili kwestionariusze (SNOT-22, ACQ-7, aktywność fizyczna). Dzienna liczba kroków była zbierana za pomocą aplikacji smartfonowych. W drugim dniu przeprowadzono test wysiłkowy sercowo-płucny (CPET) w Clinical and Experimental Physiology Group na Uniwersytecie w Kopenhadze w celu określenia maksymalnego poboru tlenu (VO₂max) przy użyciu ergometru rowerowego.

Drugorzędne punkty końcowe obejmowały wynik polipów nosowych (NPS), SNOT-22 (obciążenie objawami zatokowymi), VAS CRS (wizualna skala analogowa dla objawów CRS), wynik przekrwienia nosa (NCS), FeNO, eozynofile we krwi i spirometrię.

FeNO mierzono zgodnie z wytycznymi ATS, przy czym wartości >25 ppb wskazują na eozynofilowe zapalenie dróg oddechowych. NPS oceniano za pomocą rynoskopii przy użyciu systemu punktacji Meltzera. Spirometrię wykonywano zgodnie ze standardami European Respiratory Society, wykorzystując wartości referencyjne Global Lung Function Initiative (GLI 2012). Eozynofile we krwi mierzono przed każdą iniekcją mepolizumabu. Dzienna liczba kroków była zbierana za pomocą aplikacji smartfonowych (Health dla iPhone, Google Fit dla Android).

Jak mepolizumab wpłynął na wydolność fizyczną i aktywność pacjentów?

Dzienna liczba kroków wzrosła zarówno w grupie FESS (p=0,002), jak i non-FESS (p=0,004), bez statystycznie istotnej różnicy między obiema grupami. Udział w sporcie (p=0,077) i ćwiczeniach (p=0,15) wzrósł w całej grupie uczestników, ale nie do stopnia statystycznie istotnego. Masa ciała pozostała niezmieniona (grupa FESS: -0,1 kg, grupa non-FESS: -0,1 kg) w trakcie badania, podczas gdy wynik wydolności fizycznej (VO₂max/kg) wzrósł w grupie FESS (p<0,001) i non-FESS (p<0,001), bez statystycznie istotnej różnicy między grupami (p=0,40).

W całej grupie wzrost wyniku wydolności wyniósł 6%, a 58% pacjentów miało klinicznie istotny wzrost >1 mL/min/kg. Przyrostowa szczytowa moc wyjściowa (IPPO) wzrosła w grupie FESS (p<0,001) i non-FESS (p=0,008), bez statystycznie istotnej różnicy między grupami (p=0,47). Zdolność do pracy wzrosła (p<0,001) w grupie FESS (p<0,001) i non-FESS (p=0,006), bez statystycznie istotnej różnicy między grupami (p=0,66).

Analiza regresji liniowej wielokrotnej z eliminacją wsteczną ujawniła, że zmiana SNOT-22 była negatywnie związana ze zmianami wyników wydolności – zmniejszenie o 1 jednostkę w SNOT-22 zwiększało wynik wydolności o 0,046 jednostki (p=0,001). Zmiany w ACQ-7 nie były istotnym predyktorem (p=0,382), podobnie jak zmiany w FEV₁%, FeNO, liczbie kroków i statusie astmy (wszystkie p>0,30).

Jak terapia wpłynęła na zapalenie i przepływ powietrza przez drogi oddechowe?

Liczba eozynofili we krwi spadła w grupie FESS (p<0,001) i non-FESS (p<0,001), bez statystycznie istotnej różnicy między grupami (p=0,16). FeNO spadło w grupie FESS (p<0,001) i non-FESS (p=0,025), bez statystycznie istotnej różnicy między grupami (p=0,65). Wynik polipów nosowych (wielkość) zmniejszył się w grupie FESS (p<0,001), a spadek był wyższy (p=0,002) niż w grupie non-FESS (p=0,002). FEV₁% przewidywane wzrosło zarówno w grupie FESS (p=0,017), jak i non-FESS (p=0,024), ale różnica między obiema grupami nie była statystycznie istotna (p=0,94).

Badanie wykazało znaczącą redukcję systemowego zapalenia typu 2, odzwierciedloną zmniejszoną liczbą eozynofili we krwi, wraz z poprawą wydolności sercowo-płucnej. Chociaż mechanizmy leżące u podstaw tego związku pozostają niejasne, dowody sugerują, że zapalenie eozynofilowe może przyczyniać się do dysfunkcji serca. Choć eozynofilowe zapalenie mięśnia sercowego jest rozpoznawane w systemowych zaburzeniach eozynofilowych, jego znaczenie dla astmy eozynofilowej i CRSwNP pozostaje w dużej mierze niezbadane.

Czy leczenie poprawiło jakość życia i zmniejszyło obciążenie chorobą?

Wynik VAS CRS zmniejszył się zarówno w grupie FESS (p<0,001), jak i non-FESS (p<0,001), bez statystycznie istotnej różnicy między grupami (p=0,096). Wynik SNOT-22 zmniejszył się w grupie FESS (p<0,001), a spadek był statystycznie istotnie większy (p=0,040) niż w grupie non-FESS (p<0,001). Wszystkie domeny SNOT-22 poprawiły się istotnie od wartości wyjściowych do 6 miesięcy w obu grupach leczenia (wszystkie p<0,001).

Istotną różnicę między grupami zaobserwowano dla domeny nosowej (p=0,048), wskazując na większą poprawę wśród pacjentów, którzy przeszli FESS w porównaniu z tymi otrzymującymi sam mepolizumab. Podobną różnicę wykryto dla domeny objawów poza nosowych (p=0,045), ponownie faworyzując grupę FESS. Natomiast nie zidentyfikowano istotnych różnic dla objawów usznych/twarzowych, zmęczenia, snu ani domen emocjonalnych (wszystkie p>0,10).

Spadek NCS w grupie FESS (p<0,001) był statystycznie istotnie większy (p<0,001) niż w grupie non-FESS (p<0,001). Wynik ACQ-7 zmniejszył się zarówno w grupie FESS (p<0,001), jak i non-FESS (p<0,001), bez statystycznie istotnej różnicy między grupami (p=0,893). Nie zgłoszono poważnych zdarzeń niepożądanych ani hospitalizacji. Podczas obserwacji nie zaobserwowano systemowych działań niepożądanych mepolizumabu.

Co te wyniki oznaczają dla praktyki klinicznej w leczeniu CRSwNP?

To randomizowane badanie zbadało wpływ terapii mepolizumabem, z zabiegiem chirurgicznym zatok lub bez niego, na aktywność fizyczną i wydolność krążeniowo-oddechową u pacjentów z ciężkim CRSwNP. Ustalenia sugerują, że mepolizumab był związany z poprawą VO₂max/kg i zwykłej aktywności fizycznej w ciągu sześciu miesięcy, mimo że uczestnikom nie przepisano ustrukturyzowanego programu ćwiczeń. Dodatkowo, chirurgia zatok poprawiła wyniki związane z objawami, ale nie zapewniła dalszych korzyści w zakresie wydolności lub poziomu aktywności.

Te ustalenia są nowatorskie, ponieważ rozszerzają oczekiwane korzyści terapii biologicznej poza kontrolę objawów zatokowo-nosowych, obejmując systemowe miary zdrowia funkcjonalnego. Jest to pierwsze badanie raportujące istotne zmiany w wydolności krążeniowo-oddechowej w populacji CRSwNP otrzymującej terapię biologiczną. Odkrycie to nie może być wyjaśnione utratą wagi, ponieważ nie zaobserwowano utraty wagi podczas 6-miesięcznego okresu leczenia. Chociaż spekulatywne, 10-15% zmniejszenie ryzyka zgonu z wszystkich przyczyn prawdopodobnie zmniejszyłoby również zarówno pośrednie, jak i bezpośrednie koszty społeczno-ekonomiczne dla tej grupy pacjentów.

Aktywność fizyczna związana z systematycznym treningiem interwałowym o wysokiej intensywności lub treningiem o umiarkowanej intensywności przez kilka miesięcy, jak wykazano, zwiększa VO₂max o 15-20% u osób nietrenuowanych. W badaniu stwierdzono poprawę o 5-6% bez wdrażania lub zachęcania do jakichkolwiek ustrukturyzowanych ćwiczeń. Efekt Hawthorne’a, w którym zmiana behawioralna następuje z powodu bycia obserwowanym, mógł przyczynić się do zwiększonej liczby kroków i przyrostów wydolności, ponieważ uczestnicy byli świadomi, że ich aktywność była monitorowana.

Powszechną praktyką jest łączenie treningu fizycznego i zaleceń medycznych dla pacjentów z przewlekłymi schorzeniami, takimi jak POChP i cukrzyca typu 2, gdzie rehabilitacja poprawia jakość życia związaną ze zdrowiem i zdolność wysiłkową. Biorąc pod uwagę, że terapia przeciwciałami monoklonalnymi anty-IL-5 poprawiła obciążenie chorobowe i była związana ze zwiększoną dzienną aktywnością fizyczną w badanej grupie, rozsądne jest założenie, że przepisanie dodatkowych ustrukturyzowanych ćwiczeń prowadziłoby do dalszych ulepszeń, szczególnie w wydolności krążeniowo-oddechowej.

Jakie są ograniczenia badania i przyszłe kierunki badań?

Badanie było otwartym badaniem bez zaślepienia uczestników lub badaczy. Mogło to wprowadzić błąd systematyczny, szczególnie w wynikach zgłaszanych przez pacjentów. Ponadto obie grupy otrzymywały mepolizumab i nie włączono nieleczonej lub kontroli placebo. W rezultacie poprawy aktywności fizycznej i wydolności nie można definitywnie przypisać leczeniu ani odróżnić od naturalnej progresji. Chociaż badanie wykazuje przyrosty aktywności fizycznej, nie badało podstawowych mechanizmów. Przyszłe badania powinny zająć się tym, jak zmniejszone zapalenie i inne czynniki związane z chorobą przyczyniają się do tych wyników. Przyszłe badania powinny również obejmować grupę leczoną tylko FESS jako grupę kontrolną.

Aktywność fizyczna była mierzona za pomocą aplikacji smartfonowych, które różnią się dokładnością na różnych platformach i są podatne na zachowanie użytkownika. Chociaż praktyczne, te narzędzia nie są standaryzowane do monitorowania aktywności na poziomie badawczym. Aby lepiej zrozumieć związek między zapaleniem eozynofilowym a funkcją sercowo-płucną, przyszłe badania powinny zawierać zaawansowane oceny serca, takie jak funkcjonalne obrazowanie oparte na rezonansie magnetycznym, przed i po terapii anty-IL-5. Wyjaśniłoby to, czy poprawiona funkcja serca przyczynia się do poprawy wyników sercowo-płucnych zaobserwowanych tutaj i dalej definiuje systemowe korzyści z ukierunkowanego wyczerpania eozynofili.

Jednym z celów tego badania było zapewnienie lekarzom wglądu w leczenie CRSwNP. W systemie opieki zdrowotnej, gdzie zasoby są ograniczone, wybór najskuteczniejszego leczenia jest krytyczny. Zarówno leczenie biologiczne, jak i chirurgia są kosztowne i związane z ryzykiem. W badaniu grupa FESS miała znacznie większe zmiany w NPS, wyniku SNOT-22 i NCS niż grupa non-FESS. Jednak dla wydolności fizycznej i aktywności chirurgia nie zapewniła dodatkowej korzyści. Sugeruje to, że łączenie terapii może prowadzić do lepszych wyników dla parametrów związanych z chorobą, takich jak SNOT-22, NCS i wielkość polipów, ale nie systemowej wydolności.

Czy mepolizumab powinien stać się standardem w terapii ciężkiego CRSwNP?

Badanie wykazuje, że leczenie mepolizumabem w CRSwNP jest związane z poprawą wydolności krążeniowo-oddechowej i dziennej aktywności fizycznej, poprawiając tym samym jakość życia i zmniejszając obciążenie chorobowe (SNOT-22, VAS CRS, NCS i NPS). Wykonanie FESS w połączeniu z mepolizumabem zapewniło dodatkowe korzyści w wynikach objawowych, ale nie w wydolności. Badanie dostarcza nowych informacji o tym, jak skuteczne leczenie medyczne ciężkiego CRSwNP jest związane z aktywnością fizyczną i wydolnością krążeniowo-oddechową – miarami ściśle związanymi z oczekiwaną długością życia i ogólnym stanem zdrowia. Terapia biologiczna może nie tylko kontrolować objawy zatokowo-nosowe, ale również poprawiać systemowe parametry zdrowotne, co ma istotne implikacje dla długoterminowego rokowania pacjentów z ciężkim CRSwNP.