Mepolizumab skutecznie leczy drobne drogi oddechowe w ciężkiej astmie

Czy mepolizumab rewolucjonizuje funkcję drobnych dróg oddechowych?

Badanie SASAM wykazało, że mepolizumab skutecznie poprawia funkcję drobnych dróg oddechowych u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową. Prospektywne, jednoośrodkowe badanie obserwacyjne trwające 12 miesięcy oceniło wpływ leczenia biologicznego na chorobę drobnych dróg oddechowych (small airways disease, SAD) z wykorzystaniem impulsowej oscylometrii (IOS) jako głównej metody diagnostycznej, dostarczając nowych dowodów na korzyści terapeutyczne wykraczające poza standardową ocenę spirometryczną.

Ciężka astma stanowi istotny problem kliniczny i ekonomiczny, dotykając 5-10% pacjentów z astmą, ale generując ponad 60% kosztów związanych z chorobą. Mimo dostępności szerokiego spektrum leków, znaczna część pacjentów pozostaje bez odpowiedniej kontroli objawów. W ostatnich latach coraz większą uwagę zwraca się na rolę drobnych dróg oddechowych (o średnicy <2 mm) w patogenezie astmy i determinowaniu obturacji przepływu powietrza. Wcześniejsze badania wykazały, że nieprawidłowości w obrębie drobnych dróg oddechowych, nawet u pacjentów z prawidłową spirometrią, wiążą się z gorszą kontrolą astmy, świszczącym oddechem, nocnymi przebudzeniami i zaostrzeniami.

Historycznie ocena astmy opierała się głównie na badaniu funkcji dużych dróg oddechowych za pomocą spirometrii, traktując obturację oskrzeli jako wyznacznik diagnozy i stopniowania ciężkości choroby. Obecnie jednak powszechnie uznaje się, że drobne drogi oddechowe są głęboko zaangażowane w patogenezę astmy. Do nieinwazyjnych technik oceny SAD należą pletyzmografia całego ciała, pojedynczy i wielokrotny pomiar wymywania azotu, impulsowa oscylometria, frakcja wydychanego tlenku azotu przy wieloprzepływowym pomiarze, indukcja plwociny oraz tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości. IOS, wykorzystująca fale ciśnieniowe o częstotliwościach od 5 do 35 Hz, może bezpośrednio oceniać opór drobnych dróg oddechowych podczas manewru oddychania spoczynkowego, co czyni ją łatwiejszą do wykonania i bardziej czułą w wykrywaniu SAD w porównaniu z innymi testami funkcjonalnymi.

Jakie wyniki funkcjonalne i kliniczne osiągnięto w badaniu SASAM?

W badaniu SASAM uczestniczyło 18 dorosłych pacjentów z ciężką astmą eozynofilową, którzy otrzymywali mepolizumab w dawce 100 mg podskórnie co 4 tygodnie. Średni wiek uczestników wynosił 61,1 ± 12,0 lat, a średni wskaźnik masy ciała (BMI) 27,1 ± 5,10 kg/m². Większość (55,5%) stanowiły kobiety, a 61,1% badanych wykazywało atopię. Wszyscy pacjenci otrzymywali średnie lub wysokie dawki wziewnych kortykosteroidów z długo działającymi β-agonistami (ICS/LABA), a 94% również długo działające leki przeciwmuskarynowe (LAMA).

Badanie zostało zaprojektowane jako obserwacyjna analiza prospektywna kohortowa z określonymi punktami czasowymi oceny: początek badania oraz 3, 6 i 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Głównym celem było określenie wpływu mepolizumabu na drobne drogi oddechowe poprzez bezpośrednie i pośrednie parametry funkcjonalne, z parametrem R5–R20 jako pierwszorzędowym punktem końcowym. Dodatkowo oceniano pośrednie parametry SAD, takie jak FEF25-75% wartości należnej, TLC% wartości należnej i RV/TLC%. Drugorzędowymi punktami końcowymi były zmiany w parametrach funkcjonalnych (FEV1% wartości należnej, FEV1/FVC%), klinicznych (wynik ACT, odsetek zaostrzeń astmy, stosowanie OCS) i zapalnych (liczba eozynofilów we krwi i FeNO).

Na początku badania u 83,3% pacjentów zdiagnozowano SAD, definiowane jako R5–R20 > 0,07 kPa/L/s, ze średnią wartością 0,25 ± 0,15 kPa/L/s dla całej populacji. Średnia wartość FEV1 wynosiła 1,70 ± 0,78 L (68,0 ± 24,1% wartości należnej), a wskaźnik Tiffeneau (FEV1/FVC) 59 ± 21,6%. Średni wynik testu kontroli astmy (ACT) wynosił 14,7 ± 5,6 punktów, 83,3% pacjentów zgłosiło co najmniej jedno zaostrzenie wymagające doustnych kortykosteroidów (OCS) w poprzednim roku, a 22% było na stałym leczeniu OCS. Mediana liczby eozynofilów we krwi (BEC) wynosiła 261 (220-520) komórek/mm³, a średnia frakcja wydychanego tlenku azotu (FeNO) 47,8 ± 36,5 ppb.

Po 12 miesiącach leczenia mepolizumabem zaobserwowano istotną statystycznie poprawę w zakresie parametru R5–R20, który zmniejszył się z 0,24 ± 0,15 kPa/L/s do 0,18 ± 0,18 kPa/L/s (p=0,03). Liczba pacjentów z SAD zmniejszyła się z 13 (81%) na początku badania do 9 (56%) po roku leczenia, choć zmiana ta nie osiągnęła istotności statystycznej (p=0,13). Poprawę funkcji drobnych dróg oddechowych potwierdziły również pośrednie parametry, takie jak FEF25-75% (zwiększenie z 30,4 ± 20,6% do 41,4 ± 28,8%, p=0,04) oraz TLC% (wzrost z 95,6 ± 17,1% do 104,7 ± 9,3%, p=0,04).

Równolegle zaobserwowano znaczącą poprawę parametrów klinicznych. Wynik ACT wzrósł z 15,1 ± 5,8 na początku badania do 20,3 ± 4,4 po 12 miesiącach (p<0,01), osiągając wartość wskazującą na dobrą kontrolę astmy (≥20 punktów). Wszyscy pacjenci przyjmujący przewlekle OCS (25% badanych) zaprzestali tej terapii po 3 miesiącach leczenia mepolizumabem. Odsetek pacjentów doświadczających co najmniej jednego zaostrzenia zmniejszył się z 91% w roku poprzedzającym badanie do 18,7% w trakcie rocznej obserwacji (p<0,01). Mediana liczby eozynofilów we krwi zmniejszyła się z 250 (220-477) komórek/mm³ do 50 (40-90) komórek/mm³ (p<0,01). Wartość FeNO uległa niewielkiemu obniżeniu z 49,2 ± 39,4 ppb do 43,1 ± 26,4 ppb po 12 miesiącach, jednak zmiana ta nie osiągnęła istotności statystycznej (p=0,07).

Co szczególnie istotne, badacze wykazali znaczącą korelację między wartościami R5–R20 a wynikami ACT (współczynnik korelacji Pearsona: -0,59, p=0,02) po 12 miesiącach leczenia, co potwierdza związek między poprawą funkcji drobnych dróg oddechowych a lepszą kontrolą kliniczną astmy. Stwierdzono również słabszą, ale istotną korelację między R5–R20 a FEF25-75% (r: -0,40, p=0,048).

Czy badanie SASAM zmienia podejście do leczenia ciężkiej astmy?

Badanie SASAM jest pierwszym prospektywnym badaniem, które jednoznacznie wykazało znaczącą poprawę w zakresie choroby drobnych dróg oddechowych ocenianej bezpośrednio za pomocą impulsowej oscylometrii u pacjentów leczonych mepolizumabem. Wcześniejsze badania, takie jak ATLANTIS, wykazały korelację między obecnością SAD a ryzykiem słabej kontroli astmy, ostrych zaostrzeń i postępującego spadku funkcji płuc, ale nie oceniały wpływu terapii biologicznej na ten aspekt choroby.

Efekt mepolizumabu na SAD był wcześniej badany przez Antonicelli i współpracowników, którzy zaobserwowali znaczącą poprawę w grupie 18 pacjentów z ciężką astmą. Jednak w ich badaniu oceniano drobne drogi oddechowe za pomocą techniki wymuszonej oscylacji (FOT), a nie parametru R5–R20 jako pierwszorzędowego punktu końcowego. Podobnie Sposato i współpracownicy zaobserwowali poprawę SAD u pacjentów leczonych mepolizumabem, ale oceniali obwodowe drogi oddechowe pośrednio, za pomocą FEF25-75%, w retrospektywnym badaniu obserwacyjnym. Abdo i współpracownicy badali 20 pacjentów z ciężką astmą eozynofilową leczonych lekami biologicznymi anty-T2 (mepolizumab, benralizumab lub dupilumab) i wykazali, że obecność SAD, mierzona za pomocą IOS, była cennym predyktorem odpowiedzi klinicznej.

Interesujące jest, że w badaniu SASAM wyniki parametrów IOS były tylko częściowo przewidywane przez pośrednio oceniane parametry SA. Tylko wartości FEF25-75% korelowały z R5–R20 i wraz z TLC% były spójne z R5–R20 po 12 miesiącach. Potwierdza to wyższość bezpośrednich pomiarów w ocenie SAD i wskazuje, że R5–R20 powinien być uznany za najbardziej wartościowe narzędzie do oceny obwodowych części płuc.

Znacząca korelacja między niższymi wartościami R5–R20 a wynikami zgłaszanymi przez pacjentów (PRO), mierzonymi za pomocą wyniku ACT, podkreśla również, jak SAD może wpływać na postrzeganie objawów i kontrolę kliniczną. W ciągu pierwszych 3 miesięcy średni wynik ACT poprawił się o co najmniej 3 punkty, co stanowi minimalną klinicznie istotną różnicę (MCID). Ponadto pełna kontrola kliniczna, definiowana jako średni wynik ACT ≥20, została osiągnięta po 12 miesiącach. Ustalenia te są kluczowe dla uznania SAD za potencjalny niezależny punkt końcowy leczenia biologicznego w celu złagodzenia nasilenia objawów ciężkiej astmy.

Dodatkowo, histologiczne, radiologiczne i funkcjonalne nieprawidłowości SA u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową były opisywane w literaturze pomimo leczenia maksymalną dawką ICS/LABA. Dowody te sugerują, że obecnie dostępne terapie wziewne mogą nie wywierać pełnego wpływu na dystalne oskrzela lub nie osiągać optymalnego dostarczania leków do obwodowych części dróg oddechowych.

Biorąc pod uwagę łatwość zastosowania w praktyce klinicznej, niezależność od wysiłku pacjenta, efektywność kosztową i nieinwazyjność, IOS jest złotym standardem oceny drobnych dróg oddechowych i stanowi istotną wartość dodaną w badaniu SASAM. Chociaż jest to badanie koncepcyjne, prospektywnie obejmowało odpowiednią wielkość próby, aby poszerzyć wiedzę w tej dziedzinie.

Według aktualnej literatury, poprawa funkcji SA może wynikać z systemowego działania przeciweozynofilowego mepolizumabu, które, jak wykazano, dociera do kompartmentów dystalnych oskrzeli. W tym zakresie badanie SASAM potwierdziło, że SAD ma potencjał, aby być uznane za nową cenną cechę ciężkiej astmy, a mepolizumab może być najbardziej skuteczną terapią celowaną w leczeniu dystalnych regionów płuc.

Badanie potwierdziło wszystkie wyniki badań przedklinicznych i klinicznych dotyczących wpływu mepolizumabu na ciężką astmę eozynofilową, widocznego już w pierwszych 3 miesiącach obserwacji. W szczególności lek doprowadził do przerwania leczenia doustnymi kortykosteroidami u wszystkich pacjentów poddanych przewlekłemu długoterminowemu leczeniu OCS, a także do znacznego zmniejszenia liczby zaostrzeń astmy i istotnego zmniejszenia liczby eozynofilów, co jest głównym efektem farmakologicznym mepolizumabu jako strategii anty-IL5. Parametry FeNO nieznacznie zmniejszyły się, choć niewystarczająco, aby osiągnąć normalny punkt odcięcia (<25 ppb), prawdopodobnie ze względu na właściwe celowanie komórkowe anty-IL5, które nie wpływa specyficznie na produkcję FeNO.

W zakresie parametrów funkcjonalnych, w randomizowanych badaniach klinicznych zaobserwowano jedynie umiarkowany wzrost FEV1. W tym badaniu z rzeczywistej praktyki klinicznej pacjenci wykazali znaczącą poprawę FEV1% po 12 miesiącach terapii, co potwierdza wpływ mepolizumabu na przewlekłe zapalenie hipereozynofilowe zarówno w małych, jak i dużych drogach oddechowych.

Potwierdzając te ustalenia, Shirai T. i współpracownicy zaobserwowali, że u osób, które osiągnęły remisję kliniczną, parametry IOS poprawiły się wcześniej niż spirometria podczas leczenia biologicznego inną strategią przeciweozynofilową, taką jak benralizumab. Zgodnie z tym, ocena SA wydaje się mieć jeszcze większą potencjalną wartość, będąc w stanie wykryć obiektywne korzyści funkcjonalne z mepolizumabu, które nie są identyfikowalne standardową spirometrią.

Nieistotne statystycznie zmniejszenie liczby pacjentów z SAD w ciągu roku leczenia można częściowo wyjaśnić dychotomicznym podziałem na grupy, potencjalnie wpływającym na niejednomyślnie uzgodniony punkt odcięcia ustalony na R5–R20 > 0,07 kPa/L/s. W każdym przypadku, średnia poprawa R5–R20 była równoległa do lepszych wyników astmy dla całej próby.

Jednym z ograniczeń badania jest jego obserwacyjny charakter, który jest narażony na wyższe błędy obserwacyjne. Badanie SASAM rozpoczęło się podczas pandemii COVID-19, co doprowadziło do opóźnień w prawidłowym wykonywaniu testów czynności płuc i ocen klinicznych. Zgodnie z charakterem tego badania, pacjenci rozpoczęli leczenie biologiczne po ocenie wielodyscyplinarnego zespołu i zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Badanie nie ma ramienia kontrolnego z placebo, co byłoby nieetyczne dla tej populacji leczonej, ponieważ terapia biologiczna w ciężkiej astmie z fenotypem eozynofilowym jest dobrze udokumentowanym i zalecanym w wytycznych leczeniem. Ponadto dostępność innych strategii anty-eozynofilowych/T2 wpłynęła na małą wielkość próby. Niemniej jednak wielkość kohorty jest porównywalna z poprzednimi badaniami, w których wykonano testy czynności płuc, w tym ocenę SAD, w celu opisania podobnej populacji.

Badanie SASAM potwierdza, że SAD powinno być uznane za istotną cechę ciężkiej astmy, a mepolizumab może być skuteczną terapią celowaną w leczeniu dystalnych regionów płuc. Wyniki wskazują również, że ocena drobnych dróg oddechowych za pomocą IOS może wykrywać korzyści funkcjonalne z leczenia biologicznego, które nie są identyfikowalne standardową spirometrią.

Podsumowując, badanie SASAM dostarcza przekonujących dowodów na to, że mepolizumab istotnie poprawia funkcję drobnych dróg oddechowych u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową, co przekłada się na lepszą kontrolę objawów. Wyniki sugerują, że ocena SAD powinna być uwzględniana przy wyborze optymalnej terapii biologicznej dla pacjentów z ciężką astmą, a IOS może stanowić wartościowe narzędzie w rutynowej praktyce klinicznej. Poprawa ta, wykrywalna po 12 miesiącach leczenia mepolizumabem, była istotnie związana z klinicznie istotną redukcją objawów astmy. W związku z tym SAD jest identyfikowany jako wysoce wartościowa cecha poddająca się leczeniu, stanowiąca nowy punkt końcowy i odrębny cel w optymalnym zarządzaniu niekontrolowaną eozynofilową ciężką astmą oraz wspierająca wybór najbardziej odpowiedniej terapii biologicznej, gdy dostępnych jest wiele opcji.

Podsumowanie

Badanie SASAM wykazało istotną skuteczność mepolizumabu w poprawie funkcji drobnych dróg oddechowych u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową. W 12-miesięcznej obserwacji 18 pacjentów stwierdzono znaczącą poprawę parametru R5-R20 mierzonego metodą impulsowej oscylometrii, który zmniejszył się z 0,24 do 0,18 kPa/L/s. Zaobserwowano również poprawę innych parametrów funkcjonalnych, w tym FEF25-75% oraz TLC%. Wyniki kliniczne wykazały zwiększenie kontroli astmy mierzonej testem ACT z 15,1 do 20,3 punktów, eliminację konieczności stosowania doustnych kortykosteroidów oraz znaczące zmniejszenie liczby zaostrzeń z 91% do 18,7% pacjentów. Wykazano także istotną korelację między poprawą funkcji drobnych dróg oddechowych a lepszą kontrolą kliniczną astmy. Badanie SASAM potwierdza, że ocena drobnych dróg oddechowych powinna być uwzględniana przy wyborze terapii biologicznej, a mepolizumab może być skuteczną opcją w leczeniu dystalnych regionów płuc u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową.