Mepolizumab u dzieci z ciężką astmą: wyniki badania CASAM real-world

Mepolizumab – humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-IL-5 – od 2018 roku jest zarejestrowany w Europie jako terapia dodana u dzieci ≥6 lat z ciężką astmą eozynofilową. Mimo udokumentowanej skuteczności u dorosłych, dane dotyczące populacji pediatrycznej pozostają ograniczone. Badanie CASAM (Clinical effectiveness And SAfe use of Mepolizumab) to pierwsze wieloośrodkowe, obserwacyjne badanie real-world, które ma na celu ocenę długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa mepolizumabu u dzieci i młodzieży w warunkach rutynowej praktyki klinicznej.

Dlaczego ciężka astma u dzieci wymaga nowych rozwiązań?

Około 11% dzieci w wieku 6–12 lat na świecie choruje na astmę, co czyni ją najczęstszą przewlekłą chorobą w pediatrii. U 2–5% młodych pacjentów rozpoznaje się ciężką astmę (SA), wymagającą regularnego stosowania wysokich dawek wziewnych kortykosteroidów (ICS), drugiego kontrolera i/lub przewlekłych systemowych kortykosteroidów. Dzieci z SA są narażone na wyższe ryzyko ciężkich zaostrzeń, działań niepożądanych leków, pogorszenia funkcji płuc oraz gorszej jakości życia. W porównaniu z dorosłymi, młodzież z SA częściej wymaga hospitalizacji, a absencja szkolna związana z chorobą znacząco zwiększa obciążenie rodzin i systemów opieki zdrowotnej.

Zapalenie w ciężkiej astmie można podzielić na eozynofilowe i neutrofilowe. Fenotyp eozynofilowy charakteryzuje się naciekaniem dróg oddechowych komórkami eozynofilowymi, co prowadzi do słabej kontroli astmy, częstych zaostrzeń i zwiększonego ryzyka niemal śmiertelnych ataków. Dlatego istnieje potrzeba skutecznych i bezpiecznych opcji terapeutycznych celujących w specyficzne szlaki zapalne – tu właśnie pojawiają się przeciwciała monoklonalne, takie jak mepolizumab.

Jak działa mepolizumab i co wiemy z badań u dorosłych?

Mepolizumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG kappa, które wiąże się z wysokim powinowactwem do ludzkiej interleukiny 5 (IL-5). Blokując IL-5, mepolizumab reguluje aktywację receptora IL-5 na eozynofilach i bazofilach, co prowadzi do zmniejszenia liczby eozynofili we krwi i tkankach. W badaniach klinicznych III fazy u dorosłych podskórne podawanie mepolizumabu jako terapii dodanej do standardowego leczenia istotnie zmniejszyło częstość zaostrzeń, obniżyło zależność od kortykosteroidów podtrzymujących, poprawiło kontrolę objawów i jakość życia związaną ze zdrowiem.

U młodzieży (12–17 lat) dane są bardziej ograniczone. W czterech badaniach (MENSA, MUSCA, DREAM, SIRIUS) łącznie zrekrutowano zaledwie 37 nastolatków. Z kolei w badaniu MUPPITS-2 – największym randomizowanym badaniu w pediatrii – uczestniczyło 290 dzieci i młodzieży w wieku 6–17 lat. Wyniki wykazały trend w kierunku poprawy kontroli astmy i ogólnie istotną redukcję zaostrzeń w grupie otrzymującej mepolizumab. Profil działań niepożądanych (ból głowy, zapalenie nosogardzieli, ból górnej części brzucha) był spójny z populacją ogólną i podobny do wyników u dorosłych.

Co wiemy o mepolizumabie u dzieci w wieku 6–11 lat?

W wielonarodowym, nierandomizowanym, otwartym badaniu farmakokinetycznym Gupta i wsp. po raz pierwszy ocenili podskórne podawanie mepolizumabu u dzieci w wieku 6–11 lat z ciężką astmą eozynofilową. Okres półtrwania mepolizumabu wyniósł 22–24 dni u dzieci, co jest zbieżne z wartościami u dorosłych (16–22 dni). Lek uznano za bezpieczny – nie zaobserwowano specyficznych wzorców działań niepożądanych ani nowych problemów bezpieczeństwa w porównaniu z danymi z populacji dorosłych i młodzieży przez 52 tygodnie obserwacji.

W badaniu tym odnotowano utrzymujące się obniżenie liczby eozynofili we krwi (do 50 kom./µL) zarówno w 12-tygodniowej fazie dawkowania (Część A), jak i w długoterminowej, 52-tygodniowej fazie (Część B). Redukcja eozynofili korelowała z poprawą kontroli astmy, ocenianą za pomocą wyników ACQ-7 i c-ACT. Z kolei Jackson i wsp. w randomizowanym badaniu kontrolowanym wykazali 30% redukcję rocznej częstości zaostrzeń (AER) w grupie otrzymującej mepolizumab w porównaniu z grupą kontrolną (AER ratio 0,73; 95% CI: 0,56–0,96; p=0,027), co jest mniejszym efektem niż w badaniach u dorosłych. Warto zaznaczyć, że mepolizumab w badaniach nie wykazał istotnej zmiany w funkcji płuc. Brakuje również długoterminowych danych bezpieczeństwa (>52 tygodnie) oraz dowodów z praktyki klinicznej (real-world evidence) dotyczących stosowania mepolizumabu u dzieci i młodzieży z SA.

Jak zaprojektowano badanie CASAM?

Badanie CASAM to otwarte, wielonarodowe (Hiszpania i Wielka Brytania), wieloośrodkowe (15 hiszpańskich i 6 brytyjskich placówek publicznych) obserwacyjne badanie kohortowe. Planuje się włączenie 150 pacjentów pediatrycznych w wieku 6–17 lat, leczonych mepolizumabem z powodu ciężkiej astmy. Badanie trwa łącznie 36 miesięcy: 12 miesięcy przed rozpoczęciem mepolizumabu (okres przedekspozycyjny, dane retrospektywne) oraz 24 miesiące po rozpoczęciu terapii (okres poekspozycyjny, dane częściowo retrospektywne i prospektywne). Dane będą zbierane do marca 2026 roku, a wyniki spodziewane są pod koniec 2025–2026 roku.

Kryteria włączenia: rodzice/opiekunowie i/lub dzieci w wieku 6–17 lat w momencie rozpoczęcia mepolizumabu, którzy wyrazili pisemną zgodę na udział; pacjenci z aktualną diagnozą ciężkiej astmy (zgodnie z kryteriami GINA/ATS/ERS/BTS) i fenotypem eozynofilowym (zgodnie z licencją mepolizumabu); pacjenci obecnie leczeni lub rozpoczynający leczenie mepolizumabem na wizycie włączenia zgodnie z krajowymi wytycznymi; dostępność odpowiednich papierowych lub elektronicznych danych medycznych za 12 miesięcy przed datą włączenia.

Kryteria wykluczenia: pacjenci, którzy nie spełniają kryteriów włączenia; pacjenci, którzy uczestniczyli w interwencyjnym badaniu klinicznym dotyczącym przeciwciał monoklonalnych w astmie w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem mepolizumabu.

Jakie są cele badania CASAM?

Cel główny: porównanie częstości klinicznie istotnych zaostrzeń astmy (definiowanych jako stosowanie systemowych kortykosteroidów doustnych i/lub wizyta w ED i/lub hospitalizacja) w okresie przedekspozycyjnym i w ciągu 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia mepolizumabem.

Cele drugorzędowe obejmują:

• Porównanie częstości łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń w okresie 12 i 24 miesięcy po ekspozycji
• Ocenę zmian dawki systemowych kortykosteroidów u pacjentów na terapii podtrzymującej
• Opis wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej związanych z astmą (liczba hospitalizacji, wizyt w ED, wizyt u lekarzy)
• Porównanie wykorzystania leków (ICS, leki ratunkowe) przed i po ekspozycji
• Ocenę poziomu kontroli astmy (c-ACT) i ciężkości astmy (CASI) na początku badania oraz po 12 i 24 miesiącach
• Określenie wzorców stosowania mepolizumabu (adherencja, trwałość, czas trwania terapii, przyczyny przerwania)
• Monitorowanie działań niepożądanych związanych z mepolizumabem
• Opis jakości życia związanej ze zdrowiem (PAQLQ)

Dodatkowo, jeśli dane będą dostępne, badacze ocenią: satysfakcję pacjentów, rodziców i lekarzy z leczenia; funkcję płuc (FEV₁, FVC); zmiany liczby eozynofili obwodowych i FeNO; absencję szkolną i produktywność rodziców; profil kliniczny pacjentów po przerwaniu omalizumabu; oraz zmiany w profilu wzrostu.

Jak będą analizowane dane?

Analiza statystyczna opisowa przedstawi charakterystykę demograficzną i wyjściową pacjentów. Zmienne ciągłe będą opisywane za pomocą średniej, odchylenia standardowego, mediany, percentyli i zakresu. Zmienne kategorialne będą podsumowane za pomocą częstości i odsetków. Próg istotności statystycznej ustalono na poziomie p=0,05.

Analiza pierwotna: porównanie okresu 12 miesięcy po ekspozycji z okresem przedekspozycyjnym dla każdego uczestnika. Analizy drugorzędowe: obejmują zarówno okres 12, jak i 24 miesięcy po ekspozycji. Częstość zaostrzeń będzie analizowana za pomocą regresji ujemnej dwumianowej z użyciem uogólnionych równań estymacyjnych (GEE) z kowariantami czasu (przed/po ekspozycji) i kraju. Wszystkie analizy statystyczne będą przeprowadzane przy użyciu pakietu statystycznego SAS.

Obliczenia wielkości próby opierają się na założeniu wykrycia 50% zmniejszenia częstości zaostrzeń przy mocy 90% i poziomie istotności 5% podczas 12-miesięcznego badania z mepolizumabem u dzieci (6–11 lat) z ciężką, niekontrolowaną astmą eozynofilową. Uwzględniając 25% wskaźnik rezygnacji uczestników (20% w pierwszym roku i 5% w drugim roku) oraz ich wkład danych (4 miesiące w pierwszym roku i 18 miesięcy w drugim roku), potrzeba około 80 uczestników. Jest to oparte na danych z badania NCT02377427 (Część B), gdzie 30 podobnych pacjentów doświadczyło 69% redukcji częstości zaostrzeń (z 3,47/rok do 1,09/rok) podczas otrzymywania mepolizumabu co 4 tygodnie przez 12 miesięcy.

Co to oznacza dla lekarzy prowadzących dzieci z ciężką astmą?

Badanie CASAM dostarcza niezbędnych dowodów z rzeczywistej praktyki klinicznej, które mogą zmienić podejście do terapii biologicznej u dzieci i młodzieży z ciężką astmą eozynofilową. W przeciwieństwie do kontrolowanych badań klinicznych, ta obserwacja obejmuje bardziej zróżnicowaną populację pacjentów – z różnymi chorobami współistniejącymi, jednocześnie stosowanymi lekami oraz różnorodnymi czynnikami społeczno-ekonomicznymi. Dzięki temu lekarze mogą lepiej zrozumieć, jak mepolizumab działa w codziennej praktyce, u pacjentów, którzy nie zawsze spełniają rygorystyczne kryteria włączenia do badań rejestracyjnych.

Kluczowe pytania, na które badanie ma odpowiedzieć, to: Czy mepolizumab rzeczywiście redukuje zaostrzenia u dzieci w warunkach rzeczywistych? Czy możliwe jest zmniejszenie dawek kortykosteroidów systemowych u pacjentów na terapii podtrzymującej? Czy poprawa kontroli astmy przekłada się na lepszą jakość życia i mniejszą absencję szkolną? Oraz Czy długoterminowe bezpieczeństwo mepolizumabu u dzieci jest porównywalne z dorosłymi?

Dotychczasowe dane sugerują, że mepolizumab może być skuteczny i bezpieczny u dzieci, jednak brakuje dowodów długoterminowych (>52 tygodnie) oraz obserwacji real-world. Badanie CASAM wypełnia tę lukę, oferując 24-miesięczną obserwację w warunkach rutynowej opieki. Wyniki mogą wpłynąć na wytyczne kliniczne, procedury refundacyjne oraz decyzje terapeutyczne lekarzy prowadzących młodych pacjentów z ciężką astmą.

“Real-life clinical evidence of mepolizumab in children and adolescents with SA is virtually non-existent” – piszą autorzy badania, podkreślając wagę tej inicjatywy. Warto również zauważyć, że w małej serii przypadków obejmującej 16 nastolatków z astmą eozynofilową mepolizumab zmniejszył częstość lub ciężkość ataków astmy u większości pacjentów, co jest obiecującym sygnałem.

Jakie są ograniczenia badania CASAM?

Autorzy badania wskazują na kilka potencjalnych ograniczeń. Po pierwsze, wyzwania związane z pandemią COVID-19 mogły wpłynąć na rekrutację i zbieranie danych. Po drugie, błąd systematyczny włączenia (enrolment bias) – pacjenci włączani do badania obserwacyjnego mogą różnić się od ogólnej populacji dzieci z ciężką astmą. Po trzecie, błąd systematyczny kanalizacji (channelling bias) – lekarze mogą przepisywać mepolizumab pacjentom o określonych charakterystykach klinicznych, co może wpływać na wyniki. Po czwarte, błąd systematyczny obserwacji (follow-up bias) – część pacjentów może nie kontynuować wizyt kontrolnych, co wpłynie na kompletność danych.

Ponadto badanie ma charakter otwarty (open-label), co wyklucza zaślepienie i zwiększa ryzyko błędu obserwatora. Brak grupy kontrolnej placebo również ogranicza możliwość jednoznacznego przypisania obserwowanych efektów wyłącznie mepolizumabowi. Wreszcie, mimo planowanej liczby 150 uczestników, niektóre podgrupy (np. dzieci 6–11 lat vs. młodzież 12–17 lat) mogą być zbyt małe, aby wyciągnąć jednoznaczne wnioski.

Należy także pamiętać, że mepolizumab w dotychczasowych badaniach nie wykazał istotnej zmiany w funkcji płuc, co może ograniczać jego zastosowanie u pacjentów z zaawansowanym upośledzeniem funkcji oddechowej. Długoterminowe dane bezpieczeństwa u dorosłych nie wykazały związku z infekcjami oportunistycznymi ani nowotworami, jednak u dzieci takich danych wciąż brakuje.

Czy CASAM zmieni praktykę kliniczną w pediatrii?

Badanie CASAM to pionierska inicjatywa, która ma szansę dostarczyć kluczowych dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo mepolizumabu u dzieci i młodzieży z ciężką astmą eozynofilową w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Dotychczasowe dane z badań klinicznych, choć obiecujące, były ograniczone małą liczebnością próby, krótkim czasem obserwacji oraz homogenicznością populacji. Badanie CASAM, obejmujące 150 pacjentów z różnych ośrodków w Hiszpanii i Wielkiej Brytanii, obserwowanych przez 36 miesięcy, ma potencjał wypełnić tę lukę. Jeśli wyniki potwierdzą 30% redukcję zaostrzeń, poprawę kontroli astmy i korzystny profil bezpieczeństwa, mepolizumab może stać się standardem terapii dodanej u dzieci z ciężką astmą eozynofilową, u których konwencjonalne leczenie nie przynosi efektu. Wyniki badania mogą również wpłynąć na decyzje refundacyjne oraz wytyczne kliniczne, ułatwiając dostęp do tej innowacyjnej terapii biologicznej w populacji pediatrycznej.