Mepolizumab w EGPA – wyniki długoterminowego badania klinicznego

Jak zaprojektowano badanie mepolizumabu u pacjentów z EGPA?

Badanie przedstawione w artykule jest długoterminowym, otwartym badaniem klinicznym typu open-label extension (OLE), stanowiącym kontynuację wcześniejszego badania MIRRA (faza 3), które oceniało skuteczność mepolizumabu u pacjentów z ziarniniakowatością eozynofilową z zapaleniem naczyń (EGPA).

Badanie OLE przeprowadzono w 31 ośrodkach w siedmiu krajach, gdzie pacjenci z badania MIRRA otrzymywali mepolizumab w dawce 300 mg podskórnie co 4 tygodnie, przed oficjalnym zatwierdzeniem leku na rynku lokalnym. Badanie trwało od kwietnia 2015 do lutego 2023 roku. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali mepolizumab w badaniu MIRRA, mieli co najmniej 8-tygodniową przerwę w leczeniu przed włączeniem do OLE.

Populacja badana obejmowała 100 pacjentów, którzy wcześniej uczestniczyli w badaniu MIRRA. Średni wiek uczestników wynosił 49,6 lat, 57% stanowiły kobiety, a 91% osoby rasy białej. Największa grupa pacjentów pochodziła ze Stanów Zjednoczonych (49%), następnie z Niemiec (15%), Wielkiej Brytanii i Francji (po 11%). Kryteria włączenia obejmowały m.in. wymaganie stosowania ≥5 mg/dzień prednizolonu (lub ekwiwalentu) do kontroli EGPA w ciągu sześciu miesięcy po zakończeniu udziału w badaniu MIRRA.

Jakie mechanizmy kryją się za działaniem mepolizumabu?

EGPA jest rzadką, postępującą, nawracającą chorobą zapalną charakteryzującą się podwyższoną liczbą eozynofilów, astmą, chorobą zatok przynosowych, naciekami płucnymi oraz zapaleniem naczyń, które mogą powodować znaczącą chorobowość. Leczenie EGPA historycznie opierało się na doustnych kortykosteroidach (OCS), innych lekach immunosupresyjnych i terapiach cytotoksycznych, choć w ostatnim czasie pacjentom udostępniono również leczenie biologiczne. Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które specyficznie celuje w interleukinę-5 (IL-5), aby zmniejszyć proliferację, aktywację i przeżycie eozynofilów.

W trakcie badania pacjenci byli eksponowani na mepolizumab średnio przez 38,5 miesięcy (3,2 lata), z medianą czasu ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy (zakres od 1 do 89 miesięcy). Łączna ekspozycja na mepolizumab wyniosła 320,5 pacjento-lat. Spośród wszystkich uczestników, 71% ukończyło badanie i otrzymywało mepolizumab aż do momentu jego komercyjnej dostępności w danym kraju. Z 27 pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali badanie, głównymi powodami były: decyzja pacjenta (n=10), decyzja lekarza (n=7), brak skuteczności (n=6), działania niepożądane (n=3) i odstępstwo od protokołu (n=1).

Jak oceniono bezpieczeństwo leczenia mepolizumabem?

W zakresie bezpieczeństwa, działania niepożądane (AE) wystąpiły u 98% pacjentów (wskaźnik skorygowany względem ekspozycji: 4708,0 zdarzeń/1000 pacjento-lat), przy czym 43% pacjentów doświadczyło działań niepożądanych związanych z leczeniem (508,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat). Najczęstsze działania niepożądane obejmowały zapalenie nosogardła (33%), zakażenia górnych dróg oddechowych (31%), zaostrzenie astmy (30%), zapalenie zatok (30%) i zapalenie oskrzeli (29%). Poważne działania niepożądane (SAE) zgłoszono u 38% pacjentów (299,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat), a za związane z leczeniem uznano je u 6% pacjentów. W trakcie badania odnotowano jeden zgon, który nie został uznany za związany z leczeniem.

Działania niepożądane doprowadziły do trwałego przerwania leczenia u trzech pacjentów. Jeden pacjent, wcześniej leczony placebo w badaniu MIRRA, doświadczył śmiertelnych zdarzeń niepożądanych w postaci ciężkiego zatrzymania krążenia, duszności i hipoksji 258 dni po pierwszej dawce i 12 dni po ostatniej dawce mepolizumabu; zdarzenia te nie zostały uznane za związane z leczeniem. Drugi pacjent miał umiarkowanie nasilony raka okrężnicy zgłoszony 628 dni po pierwszej dawce i 9 dni po ostatniej dawce mepolizumabu; to zdarzenie niepożądane zostało zgłoszone jako związane z leczeniem przez badacza. Trzeci pacjent doświadczył zdarzenia niepożądanego w postaci astmy oraz zdarzeń niepożądanych w postaci bólu stawów, bólu mięśni i parestezji 10 i 12 dni po pierwszej i jedynej dawce mepolizumabu; żadne z tych zdarzeń niepożądanych nie zostało zgłoszone jako poważne lub związane z leczeniem.

Szczególne zainteresowanie budziły zdarzenia niepożądane specjalnego zainteresowania (AESI), które obejmowały reakcje systemowe (n=4 z 100; związane z leczeniem: n=4 z 4), miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia (n=20 z 100; związane z leczeniem: n=17 z 20), potencjalne zakażenia oportunistyczne (n=3 z 100; związane z leczeniem: n=1 z 3), nowotwory (n=10 z 100; związane z leczeniem: 4 z 10), nowotwory złośliwe (n=4 z 100; związane z leczeniem: n=2 z 4), zaburzenia sercowe (n=12 z 100; związane z leczeniem: 0 z 12), oraz poważne zdarzenia sercowe, naczyniowe lub zakrzepowo-zatorowe (n=9 z 100; związane z leczeniem: n=0 z 9). Nie odnotowano żadnego przypadku anafilaksji. Cztery nowotwory złośliwe zgłoszone podczas OLE obejmowały po jednym przypadku raka nerkowokomórkowego i raka okrężnicy (oba zgłoszone jako związane z leczeniem przez badacza) oraz dwa przypadki raka podstawnokomórkowego (niezgłoszone jako związane z leczeniem).

Czy terapia mepolizumabem zmniejsza zależność od OCS?

Jednym z najważniejszych wyników badania był efekt oszczędzający stosowanie doustnych kortykosteroidów (OCS). Na początku badania OLE 75% pacjentów przyjmowało OCS w dawce >7,5 mg/dzień, z medianą dawki 10 mg/dzień (7,8-15,0) w porównaniu z 12,5 mg/dzień (10,0-20,0) na początku badania MIRRA. W momencie rozpoczęcia OLE 2% (2 ze 100) i 25% (25 ze 100) pacjentów wymagało OCS ≤4 lub ≤7,5 mg/dzień, a do 16-18 miesiąca odpowiednio 38% (33 z 88) i 68% (60 z 88) osiągnęło dawkę ≤4 i ≤7,5 mg/dzień, przy czym 20% (18 z 88) mogło całkowicie zaprzestać stosowania OCS.

Przy zakończeniu badania (ostatni 3-miesięczny okres przed zakończeniem badania lub wczesnym przerwaniem) 43% (43 ze 100) i 68% (68 ze 100) pacjentów przyjmowało średnią dawkę OCS ≤4 i ≤7,5 mg/dzień, a 28% (28 ze 100) całkowicie zaprzestało stosowania OCS. Trzynastu pacjentów nie miało redukcji lub miało zwiększenie dawki OCS przy zakończeniu badania w porównaniu z wartością wyjściową MIRRA, podczas gdy 66 (66%) zmniejszyło OCS o ≥50%.

Jakie znaczenie mają wyniki długoterminowego badania?

Mediana dawki dobowej OCS stale zmniejszała się z 10,0 (7,8-15,0) mg/dzień na początku OLE przez pierwsze 12 miesięcy OLE do 5,3 (3,0-9,9) mg/dzień w miesiącach 10-12 (n=89) i pozostała zmniejszona w stosunku do wartości wyjściowej u większości pacjentów w trakcie badania, z medianą 5,0 (0,0-10,0) mg/dzień przy zakończeniu badania. Mediana i średnia dawka OCS oraz zaprzestanie stosowania OCS podczas OLE były podobne niezależnie od wcześniejszego leczenia mepolizumabem lub placebo.

Wyniki badania OLE potwierdzają długoterminowy korzystny profil bezpieczeństwa mepolizumabu oraz jego zdolność do zmniejszenia zależności od OCS u pacjentów z EGPA. Jest to istotne, ponieważ długotrwałe stosowanie wysokich dawek OCS wiąże się ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych. Badanie wykazało, że korzyści z leczenia mepolizumabem narastają w czasie, a wielu pacjentów doświadczyło trwałej redukcji stosowania OCS, co stanowi klinicznie istotny wynik długoterminowego stosowania mepolizumabu.

Ograniczenia badania obejmowały brak grupy kontrolnej, zmienny czas obserwacji oraz brak zdefiniowanego protokołu zmniejszania dawki OCS. Nie zbierano danych dotyczących leków towarzyszących poza OCS, takich jak leki immunosupresyjne, cytotoksyczne lub wziewne czy miejscowe terapie (np. na astmę lub chorobę zatok), ani danych dotyczących liczby eozynofilów we krwi, następstw, takich jak nawroty EGPA, status remisji, wyniki aktywności zapalenia naczyń w Birmingham lub manifestacje narządowe. Niemniej jednak, wyniki te uzupełniają wcześniejsze dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności mepolizumabu u pacjentów z EGPA, wskazując na pozytywny długoterminowy stosunek korzyści do ryzyka w leczeniu tej choroby.

Podsumowanie

Badanie typu open-label extension, będące kontynuacją badania MIRRA, objęło 100 pacjentów z EGPA i trwało od kwietnia 2015 do lutego 2023 roku. Średni czas ekspozycji na mepolizumab wyniósł 38,5 miesięcy. Działania niepożądane wystąpiły u 98% pacjentów, z czego 43% było związanych z leczeniem. Najczęstsze objawy obejmowały infekcje górnych dróg oddechowych i zaostrzenia astmy. Szczególnie istotnym wynikiem była znacząca redukcja stosowania kortykosteroidów doustnych – przy zakończeniu badania 68% pacjentów przyjmowało dawkę ≤7,5 mg/dzień, a 28% całkowicie zaprzestało ich stosowania. Badanie potwierdziło długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność mepolizumabu w leczeniu EGPA, wykazując korzystny stosunek korzyści do ryzyka.