Mepolizumab w HES: skuteczność i bezpieczeństwo w praktyce klinicznej

Czy mepolizumab może zastąpić glikokortykosteroidy w HES?

Zespół hipereozynofilowy (HES) to grupa rzadkich zaburzeń charakteryzujących się podwyższoną liczbą eozynofili we krwi i/lub tkankach, prowadzącą do uszkodzenia narządów. Dotychczasowy standard leczenia opiera się na glikokortykosteroidach, które – mimo skuteczności – wiążą się z licznymi działaniami niepożądanymi, szczególnie w terapii długoterminowej. Mepolizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne neutralizujące interleukiny-5 (IL-5), stanowi obiecującą alternatywę, jednak dane z badań prowadzonych w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej były do tej pory ograniczone.

Autorzy przeprowadzili przegląd systematyczny literatury zgodnie z wytycznymi PRISMA-ScR, analizując skuteczność i bezpieczeństwo mepolizumabu u pacjentów z HES w warunkach codziennej praktyki klinicznej. Przeszukano bazy Ovid Medline i EMBASE od momentu ich powstania do maja 2023 roku, identyfikując ostatecznie 35 oryginalnych badań (36 publikacji) obejmujących 105 pacjentów. Włączono badania prospektywne i retrospektywne, serie przypadków oraz opisy pojedynczych przypadków, w których oceniano efekty leczenia mepolizumabem u dorosłych i dzieci z HES.

Kim byli pacjenci włączeni do analizy?

Większość uczestników stanowiły kobiety (61,3%), a mediana wieku wahała się od 3 do 82 lat, z przewagą pacjentów w piątej i szóstej dekadzie życia. Wśród zdiagnozowanych wariantów HES dominowały postać idiopatyczna (42,5%) oraz limfocytarna L-HES (17,8%), podczas gdy rzadziej występowała postać mieloproliferacyjna M-HES (3,4%). Wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni glikokortykosteroidami, z medianą czasu ich stosowania wynoszącą 55 miesięcy. Ponad połowa chorych (54,2%) otrzymywała wcześniej dodatkowe leki immunosupresyjne, w tym imatynib (19,3%), hydroksymocznik (15,8%) czy interferon alfa (14%).

Wyjściowa liczba eozynofili u dorosłych wynosiła od 0,85 do 56,9×10⁹/L, a u dzieci od 1,5 do 83,3×10⁹/L. Najczęstsze objawy kliniczne obejmowały zmiany skórne (62% dzieci, 50,5% dorosłych), objawy ze strony układu oddechowego (37,5% dzieci, 44,3% dorosłych) oraz objawy ogólnoustrojowe (30,9% dorosłych). Rzadziej występowały powikłania sercowo-naczyniowe (15,5%) i neurologiczne (12,4%), które mogą prowadzić do zagrożenia życia.

Jak mepolizumab wpływa na remisję objawów i odpowiedź kliniczną?

W 30 z 35 badań (85,7%) obejmujących 93 pacjentów oceniano wpływ mepolizumabu na remisję objawów i odpowiedź kliniczną. W jednym z badań prospektywnych pięciu na siedmiu pacjentów (71,4%) osiągnęło remisję kliniczną, w tym czterech z zajęciem układu oddechowego i jeden z przewlekłym nieżytem nosa. W badaniach retrospektywnych pełna odpowiedź kliniczna wystąpiła u 57,1–76% pacjentów w ciągu 1–6 miesięcy obserwacji, przy czym odpowiedź częściowa występowała u 11–100% chorych w zależności od badania.

Wśród opisów przypadków pełną odpowiedź kliniczną odnotowano u 47,5% pacjentów, a częściową u 43,7%. Remisja obejmowała przede wszystkim poprawę objawów skórnych (45,4%), oddechowych (36,6%), a także żołądkowo-jelitowych i neurologicznych. Brak odpowiedzi na mepolizumab zaobserwowano jedynie w dwóch przypadkach – u pacjenta z postępującym powiększeniem języka wymagającym tracheotomii oraz u chorego z nieznaną postacią HES. Badanie Kuanga i wsp. wykazało, że pacjenci wcześniej odpowiadający na glikokortykosteroidy oraz ci z postacią idiopatyczną lub overlap HES mieli większe szanse na odpowiedź na mepolizumab.

„Nasze wyniki potwierdzają, że mepolizumab zapewnia remisję objawów, zmniejsza liczbę eozynofili we krwi i wykazuje istotny efekt oszczędzający glikokortykosteroidy” – piszą autorzy badania.

Jak mepolizumab wpływa na liczbę eozynofili we krwi?

W 31 badaniach obejmujących 80 pacjentów oceniano wpływ mepolizumabu na liczbę eozynofili. Wyjściowa liczba eozynofili wynosiła od 0,85 do 83,3×10⁹/L. W większości badań (77,1%) zaobserwowano redukcję liczby eozynofili o 71,4–99,1% w stosunku do wartości wyjściowych, z medianą liczby eozynofili po leczeniu wynoszącą 0,03–3,37×10⁹/L. W badaniu prospektywnym Maule i wsp. mediana liczby eozynofili spadła do 0,04×10⁹/L (IQR 700, p=0,008) po 12 miesiącach terapii.

W badaniach retrospektywnych liczba eozynofili powróciła do normy u 57% pacjentów, pozostając podwyższona u 14,2% osób z częściową odpowiedzią i 20% niereagujących. Wśród opisów przypadków normalizację liczby eozynofili odnotowano w 29,6% przypadków. Jedynie trzy przypadki (11,1%) wykazały wzrost liczby eozynofili po zastosowaniu mepolizumabu – jeden z nich dotyczył pacjenta z niezdiagnozowanym wcześniej chłoniakiem T-komórkowym (AITL), drugi pacjenta z eozynofilią niezależną od IL-5, a trzeci dziecka z epizodem ostrego zaostrzenia HES podczas redukcji dawki glikokortykosteroidów.

Czy mepolizumab pozwala ograniczyć stosowanie glikokortykosteroidów?

Czternaście badań obejmujących 27 pacjentów oceniało wpływ mepolizumabu na możliwość redukcji dawki glikokortykosteroidów. Średnia dzienna dawka przed rozpoczęciem terapii mepolizumabem wynosiła 2–80 mg/d i została zredukowana do 3,5–15 mg/d w ciągu 3–60 miesięcy obserwacji. W badaniu prospektywnym Maule i wsp. dawka prednizonu została obniżona do mediany 5 mg/d (IQR 6,25, p=0,02) po 3 miesiącach, a po 12 miesiącach 85,7% pacjentów (6 na 7) całkowicie odstawiło glikokortykosteroidy.

W badaniu retrospektywnym Benjamina i wsp. dawka glikokortykosteroidów spadła z 13,8 mg/d do 3,5 mg/d po 6 miesiącach (p=0,13). Siedem opisów przypadków wykazało redukcję dawki o 70–75% w różnych okresach obserwacji. Ogólnie, wskaźniki odstawienia glikokortykosteroidów wynosiły 40–100% w okresie od 1 tygodnia do 2 lat po rozpoczęciu leczenia mepolizumabem. W badaniu Carpentiera i wsp. 40% pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy na początku badania całkowicie je odstawiło po 22 miesiącach terapii mepolizumabem.

Czy mepolizumab jest bezpieczny w długoterminowym stosowaniu?

Dwadzieścia jeden badań obejmujących 81 pacjentów dostarczyło danych na temat bezpieczeństwa mepolizumabu. Ogólnie lek był dobrze tolerowany – w 34,3% badań (obejmujących 27 pacjentów) nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych podczas obserwacji. W badaniu retrospektywnym Kuanga i wsp. u czterech z 23 pacjentów (17,4%) leczonych mepolizumabem rozwinęły się nowotwory złośliwe, w tym rak podstawnokomórkowy, rak okrężnicy, chłoniak T-komórkowy oraz rak płaskonabłonkowy, jednak autorzy nie powiązali tych przypadków bezpośrednio z terapią mepolizumabem.

Sześciu pacjentów (17,1%) przerwało leczenie mepolizumabem – czterech z powodu nowotworów złośliwych, jeden z powodu zgonu, a jeden na własną prośbę. W innym badaniu retrospektywnym 10 pacjentów (34%) przerwało terapię anty-IL-5 z powodu braku skuteczności, a jeden (3,4%) z powodu nietolerancji leku. Wśród opisów przypadków pięć badań obejmujących pięć pacjentów zgłosiło działania niepożądane, w tym uogólnioną limfadenopatię i świąd, nawracające zakażenie Clostridium difficile, osłabiające objawy uboczne (zmęczenie, nudności, wymioty) trwające 3–5 dni po każdej dawce, chłoniaka T-komórkowego (prawdopodobnie obecnego, ale niewykrytego przed rozpoczęciem leczenia) oraz ostrego zaostrzenia HES podczas redukcji dawki glikokortykosteroidów.

Dane dotyczące śmiertelności pochodziły z dwóch badań retrospektywnych i trzech opisów przypadków. W badaniu Kuanga i wsp. dwóch pacjentów (5,7%) zmarło w ciągu 5 lat obserwacji, a w badaniu Ogbobu i wsp. czterech pacjentów (26,6%) zmarło, w tym dwóch z powodu eozynofilowej choroby serca. W trzech opisach przypadków przyczyną zgonów była ostra niewydolność oddechowa i sepsa, powikłania infekcyjne oraz krwotok podpajęczynówkowy – jednak autorzy nie przypisali tych zgonów terapii mepolizumabem.

Czy skuteczność mepolizumabu różni się w zależności od postaci HES?

U 26 pacjentów z postacią limfocytarną L-HES dwa badania retrospektywne i sześć opisów przypadków wykazało wskaźniki remisji i pełnej odpowiedzi klinicznej na poziomie 76–100%. Jedynie w jednym opisie przypadku zgłoszono brak odpowiedzi – u pacjenta z postępującym powiększeniem języka wymagającym tracheotomii i leczenia interferonem alfa. Cztery opisy przypadków wykazały redukcję i normalizację liczby eozynofili we krwi (do 88,6%) u pacjentów z L-HES. W dwóch badaniach zaobserwowano jednak wzrost liczby eozynofili po leczeniu mepolizumabem w dawkach 100 mg i 300 mg, co doprowadziło do przerwania terapii u obu pacjentów.

Tylko dwa opisy przypadków dotyczyły pacjentów z postacią mieloproliferacyjną M-HES, z niespójnymi wynikami. W jednym przypadku osiągnięto pełną odpowiedź kliniczną z ustąpieniem objawów neurologicznych i pełnym powrotem do zdrowia oraz redukcją liczby eozynofili. W drugim przypadku liczba eozynofili wzrosła pomimo podawania mepolizumabu w dawce 750 mg co 3 miesiące. Te wyniki sugerują, że mepolizumab może być szczególnie skuteczny w postaci L-HES, podczas gdy jego efektywność w M-HES wymaga dalszych badań.

Jakie wnioski płyną z tej analizy dla praktyki klinicznej?

Niniejszy przegląd literatury potwierdza, że mepolizumab stanowi skuteczną i bezpieczną opcję terapeutyczną dla pacjentów z HES w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Lek zapewnia znaczącą redukcję liczby eozynofili (71,4–99,1%), umożliwia osiągnięcie remisji klinicznej u większości pacjentów (57–76%) oraz pozwala na istotne ograniczenie lub całkowite odstawienie glikokortykosteroidów u znacznej części chorych (do 85,7% po 12 miesiącach). Profil bezpieczeństwa jest korzystny, z rzadkimi i łagodnymi działaniami niepożądanymi. Wyniki te są zgodne z danymi z badań randomizowanych kontrolowanych i wspierają stosowanie mepolizumabu jako alternatywy dla długotrwałej terapii glikokortykosteroidowej, szczególnie u pacjentów opornych na konwencjonalne leczenie lub nietolerujących glikokortykosteroidów. Potrzebne są jednak dalsze badania długoterminowe oraz standaryzacja kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie w HES.