Nowe perspektywy w leczeniu EGPA – porównanie terapii biologicznych

Co nowego w leczeniu EGPA?

Badanie przeglądowe opublikowane w czasopiśmie Biomolecules dokonuje kompleksowej analizy porównawczej dwóch terapii celowanych w leczeniu eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (EGPA) – mepolizumabu i benralizumabu. Autorzy przedstawiają aktualny stan wiedzy na temat patofizjologii EGPA oraz mechanizmów działania tych leków.

EGPA, opisana po raz pierwszy w 1951 roku przez dr. Churga i dr. Straussa, jest jednym z typów zapalenia naczyń związanego z przeciwciałami przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA), które obejmuje małe i średnie naczynia. Tradycyjne leczenie EGPA opierało się głównie na terapiach immunosupresyjnych, zwłaszcza glikokortykosteroidach (GC) i cyklofosfamidzie. Pomimo osiągnięcia kontroli aktywności choroby, wskaźniki nawrotów pozostają znacząco wysokie po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu tych leków, szczególnie w przypadkach o złym rokowaniu (wynik pięcioczynnikowy ≥ 1).

Badane populacje w pracach klinicznych dotyczących EGPA obejmowały głównie pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie postacią choroby. W badaniu MIRRA (mepolizumab) oraz MANDARA (benralizumab) wykluczono pacjentów z zagrażającym życiu EGPA, a odsetek pacjentów ANCA-pozytywnych był relatywnie niski. Ograniczenia te wpływają na możliwość generalizacji wyników na szerszą populację chorych.

Czy znamy trzy etapy rozwoju EGPA?

Typowy przebieg EGPA można podzielić na trzy etapy: fazę prodromalną charakteryzującą się astmą i eozynofilowym zapaleniem zatok, fazę eozynofilii obwodowej i tkankowej, oraz fazę zapalenia naczyń, która charakteryzuje się patologicznie rozległym naciekiem eozynofilowym, prowadzącym do ogólnoustrojowego uszkodzenia narządów, w tym mononeuropatii mnogiej, plamicy i uszkodzenia nerek.

Częstość występowania przeciwciał ANCA skierowanych przeciwko mieloperoksydazie (MPO) w EGPA wynosi około 30-40%, a różnice w podłożu genetycznym, patofizjologii i zajęciu narządów były raportowane w zależności od statusu ANCA. W przypadkach ANCA-pozytywnych, HLA-DQ został zidentyfikowany jako allel ryzyka, dzieląc podłoże genetyczne z zapaleniem naczyń związanym z ANCA MPO-pozytywnym. Natomiast przypadki ANCA-negatywne charakteryzują się mutacjami w IRF1/IL5 i GPA33, które są głównie związane z zaburzeniem funkcji bariery śluzówkowej dróg oddechowych.

W patofizjologii EGPA kluczową rolę odgrywa IL-5, cytokina mająca wieloaspektowy wpływ na cykl życiowy eozynofilów. IL-5 uczestniczy w różnicowaniu i dojrzewaniu eozynofilów w szpiku kostnym, ich migracji do krwi obwodowej i tkanek oraz wydłużeniu przeżycia tych komórek. Dodatkowo, stymulacja IL-5 wraz z innymi czynnikami odgrywa kluczową rolę w indukowaniu EETosis (eosinophil extracellular trap cell death) – specyficznej formy programowanej śmierci komórkowej eozynofilów, podczas której dochodzi do uwolnienia ziarnistości eozynofilowych, przyczyniających się do rozwoju zapalenia naczyń.

Mepolizumab to przeciwciało monoklonalne przeciwko IL-5, które hamuje wiązanie IL-5 z receptorem IL-5Rα na powierzchni eozynofila, hamując proliferację eozynofilów. Wykazuje wysokie powinowactwo do IL-5 i nie zakłóca aktywności biologicznej innych cytokin. Z kolei benralizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko IL-5Rα. W przeciwieństwie do mepolizumabu, benralizumab wiąże się bezpośrednio z IL-5Rα, zapobiegając interakcji IL-5 z receptorem. Jego najbardziej charakterystyczną cechą farmakologiczną jest modyfikacja glikozylacji – region Fc benralizumabu pozbawiony jest fukozy, co zwiększa jego zdolność do silnego wiązania się z eozynofilami za pośrednictwem receptorów FcγRIIIa na komórkach NK. Ta modyfikacja wzmacnia aktywność ADCC (cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał) 10-100 razy.

Ponadto, benralizumab promuje fagocytozę komórkową zależną od przeciwciał (ADCP) poprzez FcγRIIIa na makrofagach. Komórki NK aktywowane przez benralizumab uwalniają interferon (IFN)-γ, który stymuluje wydzielanie czynnika martwicy nowotworów (TNF)-α z makrofagów. TNF-α wiąże się z receptorem TNF 1 wyrażanym na eozynofilach, indukując apoptozę eozynofilów, a w konsekwencji zwiększając ADCP. Poprzez te interakcje komórek immunologicznych obejmujące komórki NK, makrofagi i eozynofile, benralizumab skutecznie eliminuje eozynofile, prowadząc do ich niemal całkowitej deplecji.

Jakie efekty kliniczne osiągają leki celowane w EGPA?

W badaniach klinicznych dotyczących astmy, oba leki wykazały skuteczność w zmniejszaniu zaostrzeń choroby. W badaniu MENSA mepolizumab zmniejszył roczny wskaźnik zaostrzeń o 53%. Podobnie, benralizumab wykazał 45% i 35% redukcję zaostrzeń w badaniach SIROCCO i CALIMA oraz zmniejszył roczny wskaźnik zaostrzeń o 74% w badaniu MIRACLE przeprowadzonym w Azji. Oba leki wykazały również istotną poprawę FEV1 po 12 miesiącach leczenia. W zakresie efektu oszczędzania GC, w badaniu SIRIUS mepolizumab zmniejszył dawki GC o 50% przy utrzymaniu kontroli astmy, natomiast benralizumab osiągnął 75% redukcję dawek GC w badaniu ZONDA.

W badaniu MIRRA mepolizumab wykazał istotnie wyższy wskaźnik remisji w tygodniach 36 i 48 w porównaniu z grupą placebo. Potwierdził również skuteczność w zmniejszaniu nawrotów i umożliwianiu redukcji dawki glikokortykosteroidów (GC). W długoterminowym programie dostępu (LAP) badania MIRRA, wskaźnik utrzymania leczenia mepolizumabem wynosił 71% przez okres do 89 miesięcy. Podobnie, w rozszerzeniu otwartej etykiety (OLE) badania MIRRA, wskaźnik utrzymania leczenia przez okres do 7,6 lat wynosił 68%, wskazując na wysoki poziom tolerancji.

W OLE mediana dawki GC zmniejszyła się z 10,0 mg/dzień na początku OLE do 5,0 mg/dzień na końcu badania. Efekt oszczędzania GC przez mepolizumab został również wykazany w oddzielnym badaniu wykorzystującym dane LAP z badania MIRRA, z okresem obserwacji do 7,4 lat. Co istotne, pacjenci, którzy już otrzymywali mepolizumab podczas badania MIRRA i byli leczeni przez dłuższy okres, byli w stanie zmniejszyć dawkę GC wcześniej.

Czy w praktyce klinicznej widzimy różnice między terapiami?

W dwuletnim wieloośrodkowym badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym w Europie, mepolizumab wykazał poprawę w skali Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) i efekt oszczędzania glikokortykosteroidów. W wieloośrodkowym badaniu kohortowym wykazano, że pięcioletni wskaźnik utrzymania leku mepolizumab u 60 pacjentów z EGPA wynosił 78,7%, wskazując na wysoką skuteczność i tolerancję.

W badaniu MANDARA nie stwierdzono istotnej różnicy w odsetkach remisji między grupą benralizumabu a grupą mepolizumabu. Jednak benralizumab wykazał silniejszą redukcję liczby eozynofilów niż mepolizumab. Odsetek pacjentów osiągających status wolny od GC podczas 52-tygodniowego okresu obserwacji wynosił 41% w grupie benralizumabu i 27% w grupie mepolizumabu, co sugeruje, że benralizumab może mieć lepsze działanie oszczędzające GC. W tym badaniu najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były infekcje COVID-19 (benralizumab/mepolizumab: 21%/27%), bóle głowy (17%/16%) i ból stawów (17%/11%).

Benralizumab szybko i znacząco obniża liczbę eozynofilów we krwi już w pierwszym tygodniu leczenia. Efekt ten może przewyższać działanie mepolizumabu. Analiza proteomiczna wykazała, że benralizumab, w porównaniu z mepolizumabem, hamuje szlaki związane z aktywacją i migracją eozynofilów na wcześniejszym etapie. Benralizumab (30 mg we wstrzyknięciu podskórnym co cztery tygodnie) znacząco zmniejsza liczbę eozynofilów we krwi obwodowej, szpiku kostnym i tkankach przewodu pokarmowego u pacjentów z HES (zespół hipereozynofilowy).

Istotnym aspektem jest fakt, że całkowita deplecja eozynofilów nie zawsze jest korzystna w leczeniu. Eozynofile tradycyjnie były rozumiane jako podtypy zapalne (eozynofile zapalne: iEos) zaangażowane w choroby zapalne, takie jak astma. Jednak najnowsze badania zidentyfikowały nowy podtyp eozynofilów we krwi obwodowej pacjentów z astmą, znany jako eozynofile homeostatyczne (hEos), które przyczyniają się do utrzymania homeostazy immunologicznej. iEos i hEos wykazują odmienne profile ekspresji genów, przy czym iEos są wysoce zależne od IL-5, podczas gdy hEos są względnie mniej zależne od IL-5. Ponieważ benralizumab działa poprzez mechanizmy immunologiczne, całkowicie eliminuje zarówno iEos, jak i hEos, niezależnie od ich zależności od IL-5. Natomiast mepolizumab skutecznie redukuje zależne od IL-5 iEos, częściowo zachowując hEos.

Eozynofile odgrywają kluczową rolę w odpowiedziach immunologicznych przeciwko bakteriom, wirusom i grzybom, a potencjalny związek między supresją eozynofilów a zwiększonym ryzykiem infekcji pozostaje ważnym tematem dyskusji. W badaniu porównującym pięcioletnią długoterminową bezpieczeństwo mepolizumabu i benralizumabu u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową, nie zaobserwowano istotnych różnic w profilach bezpieczeństwa między tymi dwoma lekami, a także nie zgłoszono zwiększonego ryzyka poważnych infekcji.

Receptor IL-5 (IL-5R) jest wyrażany nie tylko na eozynofilach, ale także na bazofilach, komórkach tucznych i komórkach progenitorowych CD34+. IL-5R składa się z podjednostki α, która specyficznie wiąże IL-5, oraz podjednostki βc, zaangażowanej w transdukcję sygnału. W praktyce klinicznej wykazano, że benralizumab redukuje nie tylko eozynofile, ale także bazofile i komórki tuczne. Co istotne, badania oceniające bazofile w ciężkiej astmie eozynofilowej wykazały, że benralizumab zmniejsza liczbę bazofili bez indukowania degranulacji, podkreślając jego potencjalną użyteczność terapeutyczną.

Zajęcie serca jest stosunkowo częste w EGPA i wiąże się ze złym rokowaniem. Rola eozynofilów i IL-5 w patofizjologii serca pozostaje niejednoznaczna i jest przedmiotem dyskusji. Badanie w populacji ogólnej wykazało, że niższa liczba eozynofilów we krwi obwodowej była związana z podwyższonym krótkoterminowym ryzykiem śmiertelności z powodu niewydolności serca i choroby wieńcowej. Natomiast doniesienia kliniczne wskazują, że mepolizumab przyczynił się do poprawy funkcji serca i umożliwił zmniejszenie dawki GC u pacjentów z eozynofilowym zapaleniem mięśnia sercowego związanym z HES lub EGPA.

W praktyce klinicznej, mepolizumab może być skuteczny nawet u pacjentów aktualnie otrzymujących leki immunosupresyjne, ponieważ jego skuteczność jest mniej prawdopodobnie zależna od dysfunkcji komórek NK. Ponadto, poprzez selektywne zmniejszanie zapalnych eozynofilów przy jednoczesnym zachowaniu homeostazy eozynofilów, mepolizumab może przyczynić się do długoterminowej stabilności immunologicznej i ułatwić zmniejszenie dawki GC. Z kolei benralizumab może indukować szybką redukcję liczby eozynofilów, szczególnie w przypadkach ze znacznie podwyższonym poziomem eozynofilów. Dodatkowo, dla pacjentów z istotnymi obawami dotyczącymi działań niepożądanych związanych z GC, benralizumab może pomóc złagodzić zależność od GC.

Przegląd systematyczny i metaanaliza badająca częstość występowania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) w lekach biologicznych zatwierdzonych do leczenia astmy wykazały częstość występowania ADA wynoszącą 8,35% dla benralizumabu i 3,63% dla mepolizumabu. W badaniu MANDARA, ADA i przeciwciała neutralizujące zaobserwowano odpowiednio u 9% i 1,5% pacjentów w grupie benralizumabu. Jednak te przeciwciała nie miały istotnego wpływu na osiągnięcie remisji.

Obecne badania koncentrują się również na alternatywnych celach terapeutycznych poza szlakiem IL-5 w EGPA. Kryształy Charcota-Leydena (CLC) są charakterystycznym znaleziskiem histopatologicznym w zapaleniu eozynofilowym. Badania wykazały, że CLC są produkowane podczas procesu EETosis. Białko tworzące CLC, galektyna-10, nie wykazuje aktywności biologicznej w stanie niekrystalicznym. Jednak po krystalizacji w CLC indukuje produkcję cytokin zapalnych i wzmacnia odpowiedzi zapalne T2. Terapie przeciwciałami celującymi i rozpuszczającymi CLC wykazały hamowanie zapalenia dróg oddechowych i produkcji IgE.

IL-33, kluczowy alarmin aktywacji komórek ILC2, jest również badany jako potencjalny cel terapeutyczny. W badaniu fazy 2 oceniono skuteczność itepekimabu, terapii celującej w IL-33, w astmie. Itepekimab poprawił kontrolę astmy, zwiększył funkcję płuc i wykazał korzystny profil bezpieczeństwa. W badaniach na myszach wykazano, że IL-33 indukuje i zaostrza EGPA u normalnych myszy, niezależnie od eozynofilii ogólnoustrojowej.

Dalsze badania powinny koncentrować się na wyjaśnieniu, jak różnice między tymi dwoma lekami przekładają się na korzyści kliniczne dla pacjentów w rzeczywistych warunkach, oraz na opracowaniu algorytmu podejmowania decyzji, który pokieruje ich optymalnym wykorzystaniem.

Podsumowanie

Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (EGPA) to choroba autoimmunologiczna, w której kluczową rolę odgrywa interleukina-5 (IL-5). W jej leczeniu stosowane są dwa główne leki biologiczne: mepolizumab i benralizumab. Mepolizumab, przeciwciało monoklonalne przeciwko IL-5, hamuje wiązanie IL-5 z receptorem IL-5Rα, podczas gdy benralizumab działa bezpośrednio na receptor IL-5Rα, prowadząc do całkowitej eliminacji eozynofilów. Badania kliniczne wykazały wysoką skuteczność obu leków w redukcji zaostrzeń choroby i zmniejszaniu dawek glikokortykosteroidów. Benralizumab wykazuje szybszą i silniejszą redukcję eozynofilów, jednak całkowita deplecja może nie zawsze być korzystna ze względu na rolę eozynofilów homeostatycznych w układzie odpornościowym. Mepolizumab charakteryzuje się bardziej selektywnym działaniem, zachowując częściowo eozynofile homeostatyczne. Długoterminowe badania potwierdzają bezpieczeństwo obu terapii, z porównywalnym profilem działań niepożądanych. Trwają badania nad nowymi celami terapeutycznymi, w tym kryształami Charcota-Leydena i IL-33.