Skuteczność mepolizumabu w różnych formach podania – nowe spojrzenie

Jakie formy podania i skuteczność mepolizumabu w nowym świetle?

Mepolizumab jest skutecznym lekiem biologicznym stosowanym w leczeniu ciężkiej astmy eozynofilowej, dostępnym w różnych postaciach: liofilizatu (LYO), ampułkostrzykawki (PFS) oraz wstrzykiwacza automatycznego (AI). Postaci liofilizowane są często preferowane dla leków białkowych ze względu na zwiększoną stabilność, podczas gdy formy płynne oferują większą wygodę dla pacjentów i personelu medycznego. Wprowadzenie wstrzykiwaczy automatycznych umożliwiło samodzielne podawanie leku przez pacjentów w warunkach domowych, co zwiększa poziom przestrzegania zaleceń terapeutycznych.

Skuteczność i bezpieczeństwo mepolizumabu u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową zostały dobrze udokumentowane zarówno w randomizowanych badaniach klinicznych, jak i w badaniach obserwacyjnych. Badanie REALITI-A wykazało, że leczenie mepolizumabem w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej skutecznie kontroluje chorobę, zmniejszając zarówno częstość zaostrzeń, jak i potrzebę stosowania doustnych kortykosteroidów. Od 2019 roku na rynku europejskim dostępne są nowe formy podania leku: ampułkostrzykawka i wstrzykiwacz automatyczny, które mają podobne właściwości farmakokinetyczne do formulacji liofilizowanej i nie wykazują dodatkowych problemów związanych z bezpieczeństwem.

Mimo że rzeczywiste stosowanie mepolizumabu stale rośnie, brakuje danych dotyczących jego skuteczności u pacjentów, którzy zmienili formę podania leku oraz przeszli na samodzielne podawanie w warunkach domowych. Celem przedstawionej analizy retrospektywnej była ocena wyników leczenia mepolizumabem u pacjentów, którzy najpierw otrzymywali postać liofilizowaną, następnie przeszli na postać płynną podawaną w szpitalu, a ostatecznie na samodzielne podawanie w domu.

Badanie obejmowało dane z pięciu krajowych ośrodków leczenia ciężkiej astmy w Czechach. Pacjenci włączeni do analizy byli najpierw leczeni postacią liofilizowaną przez 6-9 miesięcy, następnie przez 6-9 miesięcy otrzymywali formę płynną podawaną w szpitalu, a ostatecznie przez 6-9 miesięcy samodzielnie podawali lek w warunkach domowych. Wszyscy pacjenci byli wcześniej nieleczeni biologicznie i musieli spełniać czeskie kryteria refundacyjne, tj. cztery ciężkie zaostrzenia astmy w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem terapii mepolizumabem i liczbę eozynofilów we krwi powyżej 300 komórek/μL, lub konieczność co najmniej 6-miesięcznego leczenia podtrzymującego doustnymi kortykosteroidami i liczbę eozynofilów we krwi powyżej 300 komórek/μL na 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia OCS.

Projekt badania odzwierciedlał rzeczywiste zastosowanie różnych postaci mepolizumabu w leczeniu ciężkiej astmy. Podczas pierwszej wizyty w krajowym ośrodku leczenia ciężkiej astmy pacjenci otrzymywali liofilizowaną postać mepolizumabu. Po 3 miesiącach leczenia byli zwykle kontrolowani podczas drugiej wizyty. Podczas kolejnej wizyty kontrolnej, po 6-9 miesiącach leczenia postacią liofilizowaną, pacjenci byli przestawiani na płynną postać mepolizumabu. Byli kontrolowani po 3 miesiącach i ponownie, zwykle po 6-9 miesiącach, przechodzili na leczenie domowe, jeśli zostali ocenieni jako odpowiadający na leczenie po 12 miesiącach terapii.

Jakie wyniki leczenia i zmiany kliniczne zaobserwowano?

W badaniu oceniano wpływ metody podawania mepolizumabu na wyniki leczenia poprzez monitorowanie liczby eozynofilów we krwi (BEC), częstości zaostrzeń (ER), wyników testu kontroli astmy (ACT), natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) oraz dziennej dawki doustnych kortykosteroidów (OCS). Dane zbierano w momencie rozpoczęcia leczenia, po 3 miesiącach oraz po 6-9 miesiącach dla każdej metody podawania leku.

Łącznie do badania włączono 66 pacjentów, których średni wiek wynosił 55 lat. Najczęstszymi chorobami współistniejącymi były refluks żołądkowo-przełykowy (GERD) (62,1%) i polipy nosa (NP) (42,4%), a następnie alergiczny nieżyt nosa (15,2%) i zdiagnozowany niedobór odporności (10,6%). Wskaźnik odpowiedzi na leczenie wyniósł 87,9% – pacjenci ci doświadczyli co najmniej 50% redukcji liczby zaostrzeń rocznie lub znaczącej redukcji dawki OCS.

Test Wilcoxona potwierdził statystycznie istotną poprawę wszystkich monitorowanych zmiennych już po 3 miesiącach leczenia, niezależnie od metody podawania mepolizumabu i charakterystyki pacjentów. Po 6-9 miesiącach leczenia nie zaobserwowano dalszych statystycznie istotnych zmian w ER, ACT i FEV1. Natomiast dodatkowe zmniejszenie BEC zaobserwowano u pacjentów leczonych LYO lub PFS/AI, pacjentów w wieku 45-65 lat oraz pacjentów z BMI poniżej 25 lub powyżej 30. Dalsze zmniejszenie OCS zaobserwowano w grupach pacjentów leczonych LYO, pacjentów w wieku 45-55 lat lub powyżej 65 lat, oraz pacjentów z BMI poniżej 30.

Dla wszystkich analizowanych podgrup zaobserwowano ponad 80% redukcję BEC po 3 miesiącach leczenia, która utrzymywała się na podobnym poziomie nawet po 6-9 miesiącach. Zmniejszenie ER i OCS wynosiło odpowiednio ponad 95% i 50% dla wszystkich metod podawania przez cały okres leczenia. W wartościach bezwzględnych, ER spadło z mediany 4 do mediany 0, a mediana OCS spadła z 5 mg do 0 mg dla wszystkich metod podawania.

Badanie wykazało również wpływ początkowego stanu pacjenta na poprawę FEV1. U pacjentów z zaostrzeniami jako przyczyną rozpoczęcia leczenia mepolizumabem, FEV1 wzrosło dla wszystkich metod podawania. Natomiast u pacjentów, u których przyczyną rozpoczęcia leczenia mepolizumabem było podtrzymujące leczenie OCS, FEV1 wzrosło znacząco tylko u pacjentów otrzymujących PFS/AI.

Tylko metoda podawania AI/PFS była związana ze wzrostem FEV1 u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy. Z drugiej strony, tylko metoda podawania LYO zwiększała FEV1 u pacjentów cierpiących na zaostrzenia na początku leczenia i przyjmujących kortykosteroidy.

W zakresie wpływu metody podawania mepolizumabu i charakterystyki pacjenta na szybkość poprawy monitorowanych parametrów, nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu wieku i BMI na szybkość poprawy stanu pacjentów dla prawie żadnego z monitorowanych parametrów w żadnym punkcie czasowym. Natomiast potwierdzono, że pacjenci z NP i GERD mieli wyższy wskaźnik poprawy niektórych parametrów w porównaniu z pacjentami bez tych chorób współistniejących.

Jakie aspekty bezpieczeństwa i różnice demograficzne ujawniono?

Pod względem szybkości poprawy BEC, ACT i FEV1 w obu punktach pobierania próbek po leczeniu, wszystkie rodzaje leczenia zostały ocenione jako równoważne. Natomiast leczenie AI/PFS i leczenie domowe były związane z wyższym wskaźnikiem poprawy zaostrzeń i OCS niż LYO, co było raczej spowodowane późniejszym stosowaniem AI/PFS, a tym samym dłuższym ogólnym czasem leczenia, niż metodą podawania.

Analiza korelacji wykazała, że wiek pacjentów nie miał statystycznie istotnego związku ze wskaźnikiem poprawy stanu pacjentów dla całego zbioru danych, jak również dla poszczególnych grup według metody podawania mepolizumabu.

W zakresie bezpieczeństwa, podczas badanego okresu wystąpiło 11 zdarzeń niepożądanych związanych z mepolizumabem u siedmiu pacjentów (11%). Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były zaostrzenia astmy (6) i infekcje (3, w tym jeden przypadek COVID-19). Zgłoszono jeden zgon niezwiązany z leczeniem. Ośmiu z 66 pacjentów (12,1%) przerwało leczenie mepolizumabem po leczeniu postacią liofilizowaną z powodu niewystarczającej kontroli (n=7) i nasilenia atopowego zapalenia skóry (n=1, pacjenta przestawiono na dupilumab).

Pacjenci włączeni do tej analizy różnili się od tych w randomizowanych badaniach klinicznych. Byli około 5 lat starsi i więcej pacjentów miało polipy nosa (42%) niż pacjenci w badaniach MENSA (16%), MUSCA (21%) i DREAM (7-14%). Jednak ta proporcja była podobna do obserwowanej w innych badaniach rzeczywistej praktyki klinicznej u pacjentów z ciężką astmą (39%, 46%). Z drugiej strony, druga obserwowana choroba współistniejąca, GERD, była znacznie częstsza u pacjentów w tej analizie (62%) niż w opublikowanych badaniach rzeczywistej praktyki klinicznej (38%, 21%), ale zgodna z szacowaną częstością występowania GERD w populacji z ciężką astmą. W innej opublikowanej czeskiej kohorcie, GERD był podobnie powszechny (64,7%).

Różnica w demografii pacjentów między tą analizą a badaniami RCT MENSA, MUSCA i DREAM, poza nałożeniem ścisłych kryteriów włączenia i wyłączenia w RCT, odzwierciedla czeskie regulacyjne kryteria refundacyjne dla leczenia mepolizumabem po jego zatwierdzeniu. W Czechach tylko pacjenci z BEC większym niż 300 komórek/μL i co najmniej czterema zaostrzeniami w poprzednich 12 miesiącach, lub 6 miesiącami leczenia podtrzymującego OCS, mogli rozpocząć leczenie mepolizumabem. Te kryteria są bardziej rygorystyczne niż te dla RCT. Pacjenci rozpoczynali leczenie na późniejszych etapach choroby, zwykle z bardziej wyraźnymi i zaawansowanymi chorobami współistniejącymi. Ponadto zastosowanie progu 300 komórek umożliwia wybór pacjentów z bardziej eozynofilowym fenotypem choroby, gdzie choroby współistniejące, takie jak polipy nosa, są częstsze. Późniejsze rozpoczęcie leczenia może również wyjaśniać większą częstość występowania GERD w badanej kohorcie. Wyższe skumulowane dawki OCS lub leczenie podtrzymujące OCS mogą zwiększać ryzyko rozwoju GERD.

Jakie wnioski płyną z analizy i ograniczenia badania?

Po 3 miesiącach leczenia zaobserwowano ogólną poprawę wszystkich monitorowanych wyników we wszystkich schematach dawkowania. ER osiągnął prawie idealną wartość docelową 0. Podobnie, osiągnięto i utrzymano pożądane zmniejszenie OCS niezależnie od metody podawania i obecności chorób współistniejących, bez wpływu na poprawę ACT, która była również widoczna we wszystkich metodach podawania. Z klinicznego punktu widzenia uznano to za doskonałą odpowiedź na leczenie. Monitorowane poziomy ER i ACT osiągnęły swój maksymalny potencjał poprawy ze statystycznego punktu widzenia. Tylko FEV1 u pacjentów powyżej 65 roku życia wykazało nieistotną poprawę, co mogło być spowodowane stałą obturacją, co jest powszechne u starszych pacjentów z ograniczonym potencjałem poprawy.

Nieco większą poprawę w zakresie ER i redukcji dawki OCS zaobserwowano w przypadku AI/PFS niż w przypadku LYO przez cały okres obserwacji, co potwierdza dalszą poprawę kontroli choroby w czasie bez wpływu zmiany metody podawania. Znaczące i trwałe zmniejszenie ER jest w pełni zgodne z RCT mepolizumabu i badaniami RWE REALITI-A i REDES. Redukcja mediany z 4 do 0 utrzymywała się dla wszystkich postaci leku i została osiągnięta niezależnie od wieku, BMI lub obecności NP i GERD.

Dodatkowe zmniejszenie OCS po 6-9 miesiącach zaobserwowano w grupach leczonych LYO, u pacjentów w wieku 45-55 lat lub powyżej 65 lat, u pacjentów z BMI mniejszym niż 30, i ponownie niezależnie od obecności NP lub GERD. Zaobserwowane różnice są w pełni zgodne z praktyką kliniczną. Zmniejszanie dawki OCS rozpoczęto na samym początku leczenia (LYO). Tempo zmniejszania dawki OCS było zindywidualizowane, kierowane kontrolą astmy i dostosowane do dawki początkowej. W późniejszych etapach leczenia (AI/PFS i leczenie domowe) mediana dawki OCS wynosiła 0, dlatego nie było dalszych zmian. Podobne zmniejszenie ER (średnio z 4,4 do 0,7 po 12 miesiącach) i dawki OCS (średnio z 11,8 do 3 mg) opisano w mniejszej kohorcie RWE z Czech. Wyniki innego retrospektywnego badania ze Słowacji były porównywalne; mediana ER zmniejszyła się z 5 do 0, a mediana dawki OCS zmniejszyła się z 15 do 6,25 mg po 12 miesiącach. W tej kohorcie 53% pacjentów miało BMI powyżej 30, a 82% było zależnych od OCS.

Bardziej wyraźne zmniejszenie dawki OCS zaobserwowano u pacjentów z NP i GERD, ponieważ pacjenci z chorobami współistniejącymi mają tendencję do cięższej choroby, wymagającej wyższych dawek OCS do osiągnięcia kontroli astmy. Mepolizumab poprawił wyniki niezależnie od obecności chorób współistniejących we wszystkich metodach podawania. Te same wyniki (niezależnie od obecności chorób współistniejących) zaobserwowano również w badaniu REALITI-A, jego subanalizie i subanalizie RCT.

Analiza wykazała, że mepolizumab poprawia rzeczywiste wyniki kliniczne u pacjentów z ciężką astmą w pięciu ośrodkach leczenia ciężkiej astmy w Czechach, niezależnie od różnych postaci leku czy warunków podawania w domu, potwierdzając minimalny wpływ czynników związanych z przestrzeganiem zaleceń i innych ryzyk związanych z miejscem podania, osobą podającą dawkę, szkoleniem i doświadczeniem. Można również stwierdzić, że nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku, BMI ani monitorowanych chorób współistniejących na wyniki leczenia u badanych pacjentów. Wyniki te są zgodne z wynikami badań klinicznych, które wykazały, że mepolizumab zmniejsza częstość zaostrzeń i dawkę OCS w różnych charakterystykach klinicznych, chorobach współistniejących i metodach podawania w praktyce klinicznej.

Badanie ma pewne ograniczenia. Wnioski z badania są ograniczone przez niewielką liczbę pacjentów włączonych do analizy. To ograniczenie musi być szczególnie brane pod uwagę w przypadku wpływu metod podawania mepolizumabu dla grup stratyfikowanych według wieku, BMI, NP i GERD. Kolejność metod podawania mepolizumabu jest taka sama u wszystkich pacjentów, więc wpływ zmiany innej kolejności nie jest oceniany.

Podsumowując, niniejsza analiza retrospektywna wykazała, że mepolizumab poprawił rzeczywiste wyniki kliniczne u pacjentów z ciężką astmą w pięciu ośrodkach leczenia ciężkiej astmy w Czechach, niezależnie od różnych postaci leku czy warunków podawania w domu, potwierdzając minimalny wpływ czynników związanych z przestrzeganiem zaleceń i innych ryzyk związanych z miejscem podania, osobą podającą dawkę, szkoleniem i doświadczeniem. Można również stwierdzić, że nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku, BMI ani monitorowanych chorób współistniejących na wyniki leczenia u badanych pacjentów. Wyniki te są zgodne z wynikami badań klinicznych, które wykazały, że mepolizumab zmniejsza częstość zaostrzeń i dawkę OCS w różnych charakterystykach klinicznych, chorobach współistniejących i metodach podawania w praktyce klinicznej.

Podsumowanie

Przeprowadzona analiza retrospektywna objęła 66 pacjentów z ciężką astmą eozynofilową leczonych w pięciu czeskich ośrodkach. Badanie wykazało wysoką skuteczność mepolizumabu niezależnie od formy podania leku (liofilizat, ampułkostrzykawka, wstrzykiwacz automatyczny). Już po 3 miesiącach terapii zaobserwowano istotną poprawę wszystkich monitorowanych parametrów, w tym redukcję liczby eozynofilów we krwi o ponad 80%, zmniejszenie częstości zaostrzeń o 95% oraz obniżenie dawki kortykosteroidów o 50%. Wskaźnik odpowiedzi na leczenie wyniósł 87,9%. Skuteczność terapii utrzymywała się niezależnie od wieku pacjentów, BMI czy chorób współistniejących. Profil bezpieczeństwa był zadowalający – odnotowano 11 zdarzeń niepożądanych u 7 pacjentów. Badanie potwierdziło, że zmiana formy podania leku nie wpływa negatywnie na jego skuteczność, a samodzielne podawanie w warunkach domowych jest bezpieczną i efektywną opcją terapeutyczną.