Terapie biologiczne w astmie – porównanie bezpieczeństwa i skuteczności leków

Jakie wyzwania stawia astma umiarkowana do ciężkiej?

Astma umiarkowana do ciężkiej stanowi istotny problem zdrowia publicznego, dotykając miliony osób na całym świecie i powodując znaczne obciążenie chorobowością oraz obciążenie systemu opieki zdrowotnej. Astma jest konsekwencją przewlekłego zapalenia dróg oddechowych, które może wpływać na jakość życia, a w skrajnych przypadkach zagrażać życiu. Około 2,5% populacji pediatrycznej i 10% populacji dorosłych doświadcza ciężkich form astmy. Około 5-10% pacjentów z astmą jest klasyfikowanych jako przypadki astmy umiarkowanej do ciężkiej; ci pacjenci zazwyczaj doświadczają częstych zaostrzeń, utrzymujących się objawów nawet podczas leczenia wysokimi dawkami wziewnych kortykosteroidów oraz często obniżonej jakości życia. Agache i wsp. argumentują, że tacy pacjenci zazwyczaj potrzebują dodatkowych interwencji, wykraczających poza standardowe leczenie farmakologiczne, takie jak leki rozszerzające oskrzela i kortykosteroidy, aby skutecznie kontrolować chorobę i zminimalizować ryzyko zagrażających życiu powikłań.

W ciągu ostatnich dziesięcioleci terapie biologiczne zmieniły podejście do leczenia astmy umiarkowanej do ciężkiej poprzez ingerencję w konkretne szlaki immunologiczne, przyczyniając się tym samym do patofizjologii choroby. Leki te są szczególnie przydatne w fenotypach wykazujących zapalenie typu 2, takich jak astma eozynofilowa i astma alergiczna. Najczęściej przepisywane leki biologiczne to dupilumab, omalizumab i mepolizumab. Każdy z tych leków działa na inny szlak. Dupilumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które działa jako antagonista receptora alfa IL-4, blokując transdukcję sygnału IL-4 i IL-13. Omalizumab jest przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z IgE, blokując tym samym kaskadę alergiczną. Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym antagonistycznym wobec IL-5, które hamuje IL-5, zmniejszając tym samym produkcję i przeżywalność eozynofili.

Pomimo ich skuteczności, rosnące wykorzystanie tych leków biologicznych skłoniło do dokładnego przeglądu ich profili bezpieczeństwa. Chociaż terapie biologiczne są zwykle dobrze tolerowane, obawy dotyczące bezpieczeństwa związane z długoterminową skutecznością i rzadkimi, ale umiarkowanie ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi doprowadziły do zwiększonej kontroli ze strony organów regulacyjnych, takich jak FDA. Akenroye i wsp. wyjaśniają, że “ostrzeżenie w czarnej ramce” (black box warning), najpoważniejsze ostrzeżenie dotyczące leków na receptę, odnoszące się do potencjalnie zagrażających życiu zagrożeń, jest jednym z najważniejszych narzędzi regulacyjnych stosowanych przez FDA. Spośród trzech leków biologicznych, omalizumab znany jest z tego, że posiada ostrzeżenie FDA w czarnej ramce dotyczące ryzyka anafilaksji. W porównaniu, dupilumab i mepolizumab nie mają takich ostrzeżeń, choć zgłaszano zdarzenia niepożądane o różnym nasileniu w badaniach klinicznych i monitorowaniu po wprowadzeniu do obrotu.

Dla klinicystów istotna jest znajomość porównawczych profili bezpieczeństwa takich leków biologicznych przy wyborze leczenia dla poszczególnych pacjentów. Może to odgrywać rolę w dyskusjach na temat stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie wśród osób z chorobami współistniejącymi lub wcześniejszymi reakcjami niepożądanymi. Ponadto, znajomość ostrzeżeń FDA i wzorców zdarzeń niepożądanych może pomóc w opracowaniu strategii monitorowania i jakości wyników, jednocześnie unikając możliwych do przewidzenia powikłań.

Jakie kryteria wyznaczają solidność badań?

Niniejszy systematyczny przegląd ma na celu porównanie i ocenę ostrzeżeń w czarnej ramce wyznaczonych przez FDA oraz profili zdarzeń niepożądanych dupilumabu, omalizumabu i mepolizumabu w kontekście astmy umiarkowanej do ciężkiej. Poprzez syntezę dostępnych danych klinicznych i regulacyjnych, przegląd oferuje pracownikom opieki zdrowotnej podejście oparte na dowodach do podejmowania świadomych wyborów leczenia w kontekście terapii biologicznych w astmie.

W ramach metodologii tego przeglądu systematycznego zastosowano wytyczne PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses). Pytanie badawcze zostało ustrukturyzowane przy użyciu struktury PICO (populacja, interwencja, porównanie i wynik), koncentrując się na pacjentach z astmą umiarkowaną do ciężkiej (populacja) otrzymujących terapie biologiczne: dupilumab, omalizumab lub mepolizumab (interwencja), bez komparatora (porównanie), oraz oceniając ostrzeżenia FDA w czarnej ramce i wyniki bezpieczeństwa (wyniki). Chociaż wiele leków biologicznych jest zatwierdzonych do leczenia astmy umiarkowanej do ciężkiej, ten przegląd skupił się konkretnie na dupilumabie, omalizumabie i mepolizumabie ze względu na ich kompleksowe dane dotyczące bezpieczeństwa po wprowadzeniu do obrotu oraz obecność ostrzeżeń FDA w czarnej ramce w co najmniej jednym z tych środków. Benralizumab został wykluczony z tej analizy, ponieważ nie posiada ostrzeżenia w czarnej ramce i miał ograniczone publicznie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa po wprowadzeniu do obrotu w bazach danych regulacyjnych FDA w okresie przeglądu. Dlatego uwzględniono tylko środki o istotnych regulacyjnych raportach bezpieczeństwa i danych z badań klinicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych.

Kryteria włączenia obejmowały: badania opublikowane w języku angielskim ze względu na ograniczenia zasobów w tłumaczeniu i interpretacji publikacji nieanglojęzycznych. Ponadto, badania kwalifikowały się, jeśli były prowadzone u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych z rozpoznaniem astmy umiarkowanej do ciężkiej. Włączone artykuły musiały opisywać profile bezpieczeństwa dupilumabu, omalizumabu lub mepolizumabu, zdarzenia niepożądane lub status regulacyjny FDA (np. ostrzeżenia w czarnej ramce).

Kryteria wykluczenia: Wykluczono badania będące przeglądami, artykułami redakcyjnymi, listami do redaktora, abstraktami konferencyjnymi bez pełnego tekstu lub komentarzami. Wykluczono również badania prowadzone wyłącznie w populacjach pediatrycznych do 12 roku życia lub wykorzystujące leki biologiczne z innych powodów niż astma. Wykluczono także publikacje nieanglojęzyczne oraz badania na zwierzętach lub in vitro.

Skąd pochodzą dane badań?

Po ukończeniu wyszukiwania w bazach danych i usunięciu duplikatów, tytuły i abstrakty pozostałych badań zostały przeselekcjonowane pod kątem ich istotności dla pytania przeglądowego. Artykuły uznane za potencjalnie kwalifikujące się zostały pobrane w całości i ocenione na podstawie wcześniej zdefiniowanych kryteriów włączenia i wykluczenia. Proces selekcji został przeprowadzony niezależnie przez pięciu badaczy. W przypadkach niezgodności lub niepewności, decyzje były rozstrzygane poprzez dyskusję grupową i konsensus. To podejście oparte na współpracy zapewniło spójność i zminimalizowało błędy selekcji.

Rozkład geograficzny włączonych badań pokazał, że 10 (38,46%) przeprowadzono w Ameryce Północnej, 7 (26,92%) w Europie, 5 (19,23%) w Azji, a 4 (15,38%) w wielu regionach. Wśród badań było 15 randomizowanych badań klinicznych (RCT) i 11 badań obserwacyjnych lub monitorujących po wprowadzeniu do obrotu.

Czy różnice w skuteczności terapii biologicznych są istotne?

Wyniki zostały skategoryzowane według każdego leku biologicznego na podstawie syntezy opisowej i tematycznej. Jedynym lekiem biologicznym, któremu towarzyszyło ostrzeżenie FDA w czarnej ramce, był omalizumab ze względu na ryzyko anafilaksji. Dupilumab i mepolizumab, w przeciwieństwie do omalizumabu, nie były powiązane z ostrzeżeniami w czarnej ramce; jednak te dwa leki biologiczne zgłaszały niepożądane efekty, takie jak reakcje w miejscu wstrzyknięcia, eozynofilia i zapalenie spojówek. Profile bezpieczeństwa nieznacznie różniły się w populacji, ale były zgodne z wynikami badań klinicznych i doświadczeniami po wprowadzeniu do obrotu.

Badania kliniczne miały różne okresy obserwacji od 24 do 52 tygodni i obejmowały wyniki takie jak wskaźniki zaostrzeń, funkcja płuc (FEV₁) i wyniki jakości życia (np. ACQ-5 i SGRQ). Badania mepolizumabu wymagały od uczestników podwyższonego poziomu eozynofili we krwi, podczas gdy badania dupilumabu nie miały tego wymogu. Różnice wynikają z faktu, że mepolizumab koncentruje się na IL-5, podczas gdy dupilumab blokuje sygnały z IL-4 i IL-13. Dowody potwierdzają oba środki jako opcje leczenia, szczególnie w przypadku fenotypów astmy eozynofilowej lub typu 2.

Porównanie wskaźników częstości występowania (IRR) zaostrzeń astmy dla trzech terapii biologicznych – mepolizumabu, omalizumabu i dupilumabu – w ciągu 12 miesięcy wykazało, że dupilumab miał najniższy wskaźnik zaostrzeń (0,46 osobo-roku) i znacząco przewyższał mepolizumab (IRR = 0,28, 95% CI: 0,09-0,84). Wykazywał również nieistotną tendencję do przewagi nad omalizumabem (IRR = 0,36). Omalizumab radził sobie lepiej, ale nie znacząco lepiej niż mepolizumab. Takie wyniki sugerują, że dupilumab może zapewniać lepszą ochronę przed zaostrzeniami; jednak badania porównawcze i bezpośrednie próby są nieliczne.

Analiza cech demograficznych i klinicznych pacjentów rozpoczynających leczenie omalizumabem, mepolizumabem lub dupilumabem wykazała, że grupa mepolizumabu miała najwyższą średnią wieku, a więcej kobiet otrzymywało omalizumab. Grupa mepolizumabu prezentowała najwyższą medianę liczby eozynofili (630 komórek/μL), wskazując na cięższe zapalenie eozynofilowe. FEV₁ przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela był porównywalny między grupami. Co ciekawe, użytkownicy dupilumabu częściej rozpoczynali leczenie w okresie zimowym, być może związanym z sezonowym pogorszeniem. Cechy te są ważne dla zrozumienia skuteczności leczenia i jego bezpieczeństwa, ponieważ pokazują wzorce wyboru leków biologicznych w oparciu o typ pacjenta i stopień ciężkości jego stanu.

W badaniach klinicznych omalizumab okazał się skuteczny w łagodzeniu objawów nosowych i poprawie jakości życia, szczególnie u pacjentów z wysokim poziomem eozynofili lub przewlekłym zapaleniem zatok przynosowych. Mepolizumab zminimalizował potrzebę operacji i poprawił jakość życia związaną z astmą. Dupilumab wykazał najbardziej konsekentną poprawę zarówno w klinicznych, jak i zgłaszanych przez pacjentów wynikach, niezależnie od poziomu eozynofili lub IgE. Podsumowując, wszystkie trzy środki wykazały znaczące korzyści; jednak dupilumab wydawał się zapewniać szerszą skuteczność w różnych podtypach astmy i chorobach współistniejących.

Porównanie skumulowanej częstości zaostrzeń astmy między trzema grupami leczenia biologicznego w czasie wykazało, że dupilumab miał najniższy skumulowany wskaźnik zaostrzeń przez cały czas, następnie omalizumab, a potem mepolizumab. Różnice w krzywych częstości zaostrzeń stały się bardziej wyraźne po sześciu miesiącach, co sugeruje długoterminowe różnice w skuteczności terapeutycznej. Dane graficzne odpowiadają ustaleniom dotyczącym IRR, które potwierdzają wyższą kontrolę zaostrzeń dupilumabu w warunkach rzeczywistej obserwacji. Trendy te są klinicznie istotne dla wyboru terapii pod względem redukcji ryzyka i długoterminowej kontroli choroby.

Czy ostrzeżenie w czarnej ramce wpływa na decyzje kliniczne?

W analizie włączonych 26 badań, dupilumab i mepolizumab miały ogólnie bezpieczne profile i konsekwentną skuteczność w zmniejszaniu częstości zaostrzeń astmy, poprawie funkcji płuc i poprawie jakości życia. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi dla dupilumabu były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, przejściowa eozynofilia i zapalenie spojówek. Dane te są zgodne zarówno z wynikami badań klinicznych (np. QUEST i PHASE 2B), jak i monitorowania po wprowadzeniu do obrotu; reakcje te są zwykle o łagodnym do umiarkowanego nasileniu i rzadko prowadzą do przerwania leczenia. Podobnie, mepolizumab miał porównywalną tolerancję; częste działania niepożądane obejmują reakcje w miejscu wstrzyknięcia, bóle głowy i zapalenie nosogardła. Co istotne, pomimo podwyższonych liczb eozynofili przy stosowaniu mepolizumabu, nie są one zwykle związane z klinicznie istotnymi powikłaniami.

Omalizumab, który jest skuteczny w zmniejszaniu częstości zaostrzeń i poprawie kontroli w fenotypach astmy alergicznej, wyróżnia się obecnością ostrzeżenia w czarnej ramce dotyczącego anafilaksji. Zarówno badania kliniczne, jak i dane po wprowadzeniu do obrotu zgłaszały potencjalnie zagrażającą życiu reakcję niepożądaną, wskazując na istnienie tego ostrzeżenia. Chociaż anafilaksja związana z omalizumabem jest rzadka, kilka badań klinicznych i raportów z monitorowania po wprowadzeniu do obrotu udokumentowało jej występowanie. Wskaźniki częstości występowania różnią się nieznacznie w zależności od źródeł, przy czym wczesne szacunki z monitorowania po wprowadzeniu do obrotu sugerują ryzyko poniżej 0,2%. Biorąc pod uwagę potencjalną ciężkość tego zdarzenia niepożądanego, wytyczne kliniczne zalecają edukację pacjentów, obserwację podczas początkowych dawek i dostęp do protokołów leczenia awaryjnego. Jest to w przeciwieństwie do profili bezpieczeństwa dupilumabu i mepolizumabu, które, pomimo braku skutków ubocznych, nie doprowadziły do takiej reakcji regulacyjnej.

Obecność ostrzeżenia w czarnej ramce nie jest jedynie artefaktem etykiety; ma wpływ na podejmowanie decyzji klinicznych. Ostrzeżenie w czarnej ramce dla omalizumabu wymaga, aby pierwsze trzy iniekcje były podawane w warunkach klinicznych pod opieką z obserwacją pacjenta pod kątem objawów ogólnoustrojowych zdarzeń alergicznych. Ma to istotne implikacje dla logistyki klinicznej i wygody pacjenta, szczególnie w warunkach ambulatoryjnych lub ograniczonych zasobów. Dla klinicystów ostrzeżenie to wymaga zwiększonego stopnia ostrożności i świadomej zgody przy przepisywaniu omalizumabu, szczególnie u pacjentów z historią alergii na leki lub anafilaksji. Ponadto, potrzeba strategii oceny ryzyka i łagodzenia może zakłócać rozpoczęcie i kontynuację leczenia. W przeciwieństwie do tego, dupilumab i mepolizumab mają mniej rygorystyczne kanały podawania, co może uczynić je bardziej atrakcyjnymi dla długoterminowego leczenia, szczególnie wśród pacjentów z niskimi progami tolerancji lub ograniczonym dostępem do opieki awaryjnej.

Ostrzeżenie w czarnej ramce oznacza najpoważniejsze obawy dotyczące bezpieczeństwa, jakie FDA ma wobec leków. Jest to wdrażane, gdy po wprowadzeniu leku na rynek i wydawaniu go pacjentom odkrywane są poważne, zagrażające życiu stany. Na przykład, omalizumab otrzymał ostrzeżenie w czarnej ramce po udokumentowaniu kilku przypadków poprzez System Raportowania Zdarzeń Niepożądanych FDA. W takich przypadkach FDA wymaga, aby ostrzeżenia te były wyraźnie wyświetlane na etykiecie produktu, aby praktycy i pacjenci mogli je zobaczyć. Gdy FDA podejmuje decyzję o dodaniu ostrzeżenia w czarnej ramce, wymaga od producenta umieszczenia wyraźnie wyświetlanego ostrzeżenia w ramce na etykiecie leku i przewodnikach leków dla pacjentów. Ta regulacja koncentruje się na poprawie bezpieczeństwa pacjentów poprzez informowanie przepisujących i pacjentów o potencjalnych zagrożeniach i zapewnienie właściwego monitorowania i strategii zarządzania ryzykiem.

Jakie ograniczenia mają dostępne dane?

RCT są niezbędne dla początkowych danych wspierających zatwierdzenie leku, ale monitorowanie po wprowadzeniu do obrotu jest kluczowe dla luk w długoterminowym bezpieczeństwie i rzadkich zdarzeniach niepożądanych. Ostrzeżenie w czarnej ramce dla omalizumabu zostało wygenerowane na podstawie danych z monitorowania po wprowadzeniu do obrotu, a nie początkowych badań klinicznych. Podkreśla to użyteczność danych z rzeczywistego świata, szczególnie w przypadku terapii biologicznych, gdzie dane z dużych badań mogą nie reprezentować adekwatnie rzadkich/opóźnionych reakcji.

Dane z rzeczywistego świata pokazały, że mepolizumab i dupilumab są ogólnie dobrze tolerowane, z podobnymi skutkami ubocznymi jak w badaniach. Te środki nie wykazały pojawiających się sygnałów bezpieczeństwa, które wymagałyby rewizji ostrzeżeń FDA. Jednak niektóre badania po zatwierdzeniu dupilumabu wskazały na problemy z wysokimi poziomami eozynofili u pacjentów, ale problemy te nie doprowadziły do poważnych problemów zdrowotnych. W przeciwieństwie do tego, omalizumab pozostaje pod ciągłą obserwacją pod kątem rzadkich przypadków anafilaksji, z zaleceniami szkolenia pacjentów w zakresie samodzielnego wstrzykiwania i gotowości awaryjnej.

Niezależnie od głębokości dostępnych dowodów, istnieje kilka ograniczeń obecnych danych, które należy wziąć pod uwagę. Po pierwsze, brakuje bezpośrednich badań head-to-head dupilumabu, mepolizumabu i omalizumabu. Prawie wszystkie porównawcze analizy skuteczności i bezpieczeństwa są dokonywane przy użyciu porównań pośrednich lub retrospektywnych badań obserwacyjnych, a te ostatnie mogą być dotknięte czynnikami zakłócającymi. Ponadto, chociaż dane z rzeczywistego świata są cenne, nie mają one systematycznego raportowania zdarzeń niepożądanych, co predysponuje do niedostatecznego raportowania lub błędnej klasyfikacji skutków ubocznych.

Po drugie, istnieją obciążenia w selekcji pacjentów w badaniach klinicznych i w kontekstach rzeczywistych. Na przykład, pacjenci z wyższymi liczbami eozynofili częściej otrzymują mepolizumab, podczas gdy ci z zarówno alergicznymi, jak i eozynofilowymi cechami mogą być leczeni dupilumabem. Te różnice populacyjne komplikują porównania krzyżowe. Ponadto, czas trwania obserwacji w badaniach różnił się od 24 do 52 tygodni i może nie być wystarczająco długi, aby wykryć długoterminowe lub kumulacyjne efekty niepożądane.

Po trzecie, ten przegląd nie został zarejestrowany w PROSPERO lub podobnej bazie danych, ponieważ kryteria włączenia ewoluowały, aby objąć szereg projektów badań dla szerszej analizy bezpieczeństwa. Chociaż może to być postrzegane jako ograniczenie, metodologia była stosowana konsekwentnie i nie wystąpiły znaczące odchylenia. Ponadto, włączone badania były heterogeniczne pod względem projektu, populacji pacjentów, miar wyników i czasu obserwacji, co ogranicza bezpośrednią porównywalność i zdolność do wyciągania łącznych wniosków.

Wreszcie, różnorodność genetyczna i etniczna w badaniach nie była wybitna. Większość badań przeprowadzono w Ameryce Północnej i Europie, tylko kilka pochodziło z Azji lub Afryki. Budzi to obawy, czy informacje dotyczące bezpieczeństwa mogą być stosowane do większych grup ludzi, szczególnie w krajach o niskich i średnich dochodach, gdzie przypadki astmy rosną, a dostęp do leków biologicznych jest ograniczony.

Jak dobrać indywidualną terapię biologiczną?

Dla klinicystów zalecenie dotyczące stosowania leku biologicznego jest indywidualne i obejmuje proces decyzyjny, w którym należy wziąć pod uwagę zarówno czynniki skuteczności, jak i bezpieczeństwa. Chociaż wszystkie trzy środki wykazały znaczną poprawę w częstości zaostrzeń z poprawą jakości życia, dupilumab ma najszerszy profil terapeutyczny, który zapewnił korzyści w szerokim zakresie fenotypów astmy i najniższe wskaźniki zaostrzeń w porównaniu. Jednak czynniki specyficzne dla pacjenta powinny dyktować decyzje dotyczące leczenia. Dla pacjentów z ciężką astmą alergiczną, omalizumab z wysokim IgE nadal stanowi realną i skuteczną opcję, pod warunkiem ścisłego przestrzegania wytycznych ostrzeżenia w czarnej ramce. W astmie eozynofilowej, szczególnie jeśli istnieją inne stany, takie jak polipy nosa, zarówno mepolizumab, jak i dupilumab są odpowiednimi opcjami, przy czym dupilumab może zapewniać bardziej niezawodne wyniki.

Edukacja jest kluczowa: klinicyści muszą ostrzegać pacjentów przed potencjalnymi skutkami ubocznymi, szczególnie reakcjami w miejscu wstrzyknięcia i rzadkimi odpowiedziami systemowymi. Muszą również wziąć pod uwagę obciążenie administracyjne związane z ostrzeżeniami w czarnej ramce, gdy przepisują omalizumab. Nadal chodzi o wspólne podejmowanie decyzji dotyczących preferencji pacjenta, dostępności biologicznej, kosztów i wykonalności logistycznej w optymalizacji wyników leczenia.

Ten systematyczny przegląd podkreśla, że spośród trzech leków biologicznych, mianowicie dupilumabu, mepolizumabu i omalizumabu, tylko omalizumab nosi ostrzeżenie FDA w czarnej ramce dotyczące ryzyka anafilaksji. Chociaż to krytyczne ostrzeżenie wymaga monitorowanego podawania i edukacji pacjenta, jest to rzadkie zdarzenie. Dupilumab i mepolizumab nie były związane z ostrzeżeniami w czarnej ramce, ale mogą powodować reakcje w miejscu wstrzyknięcia, przejściową eozynofilię i zapalenie spojówek oraz infekcje górnych dróg oddechowych (dupilumab). Ogólnie, wszystkie te terapie wykazują pozytywne profile tolerancji w badaniach klinicznych i praktyce rzeczywistej z niskimi wskaźnikami przerwania leczenia związanymi z zdarzeniami niepożądanymi.

Podsumowanie

Artykuł przedstawia kompleksową analizę trzech głównych terapii biologicznych stosowanych w leczeniu astmy umiarkowanej do ciężkiej: dupilumabu, omalizumabu i mepolizumabu. Spośród analizowanych leków tylko omalizumab posiada ostrzeżenie FDA w czarnej ramce dotyczące ryzyka anafilaksji. Dupilumab wykazuje najniższy wskaźnik zaostrzeń i najszerszą skuteczność w różnych fenotypach astmy, podczas gdy mepolizumab jest szczególnie skuteczny w astmie eozynofilowej. Wszystkie leki charakteryzują się dobrą tolerancją, z najczęstszymi działaniami niepożądanymi w postaci reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Wybór odpowiedniej terapii powinien być zindywidualizowany i uwzględniać profil pacjenta, fenotyp astmy oraz względy bezpieczeństwa. Dane pochodzą z 26 badań, w tym 15 randomizowanych badań klinicznych i 11 badań obserwacyjnych, przeprowadzonych głównie w Ameryce Północnej i Europie.